引用本文
涂瑞雪, 黄莹莹, 宋奔昊, 温岱宗, 李琦, 王勤美, 黄锦海. 糖尿病视网膜病变与血清25-羟基维生素D浓度相关性的Meta分析[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2017,19(12): 741-747.
Ruixue Tu, Yingying Huang, Benhao Song, Daizong Wen, Qi Li, Qinmei Wang, Jinhai Huang. Meta-analysis of the Relationship between Serum 25-Hydroxy-Vitamin D Levels and Diabetic Retinopathy[J]. CHINESE JOURNAL OF OPTOMETRY OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE, 2017,19(12): 741-747.  
Doi:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2017.12.007
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糖尿病视网膜病变与血清25-羟基维生素D浓度相关性的Meta分析
涂瑞雪, 黄莹莹, 宋奔昊, 温岱宗, 李琦, 王勤美, 黄锦海
325027 温州医科大学附属眼视光医院 眼视光学院 浙江省眼科医院 温州医科大学眼科和视光仪器评估与应用研究所
通信作者:黄锦海,Email:vip999vip@163.com
收稿日期: 2017-01-02
基金资助: 国家卫生计生委科学计划基金-浙江省医药卫生重大科技计划项目（WKJ-ZJ-1530）; 浙江省康恩贝医院管理软科学研究项目（2015ZHA-KEB206）; 浙江省公益技术应用研究计划项目（2016C33082）
摘要

目的 探讨糖尿病视网膜病变（DR）与血清25-羟基维生素D[25（OH）D]浓度的关系,为DR的病因探索和防治提供证据。方法 循证医学研究。运用Cochrane系统评价方法,检索美国国立图书馆医学文献检索系统、荷兰医学文摘数据库、考克兰图书馆、维普中文科技期刊全文数据库、万方期刊论文数据库等从建库到2016年5月发表的中英文文献。采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表进行文献质量评价,并应用Review Manager 5.2对提取的数据进行Meta分析。对于连续变量,采用相应模型计算标准化均数差(SMD)及其95%置信区间(CI)。采用I2检验进行研究间异质性分析,根据不同年龄层次、洲界、维生素D测量方法等进行亚组分析,并采用倒漏斗图评价发表偏倚。结果 共纳入6项研究,总计1 317例患者。其中,DR组634例,非糖尿病性视网膜病变（NDR）组683例。Meta分析显示DR组血清25（OH）D浓度低于NDR组,差异有统计学意义[SMD=-0.41,95%CI（-0.63,-0.18）,P=0.0004]。亚组分析均未发现明显的异质性来源。去除引起高异质性的文献,并采用固定效应模型进行敏感性分析后,2组血清中25（OH）D浓度差异仍有统计学意义[SMD=-0.33,95%CI(-0.45,-0.21),P<0.01]。结论 DR的发生可能与血清25（OH）D浓度下降有一定相关性,血清25（OH）D浓度的监测对DR的预防、临床诊断及治疗具有一定意义。

关键词: 糖尿病视网膜病变; 25-羟基维生素D; Meta分析
Meta-analysis of the Relationship between Serum 25-Hydroxy-Vitamin D Levels and Diabetic Retinopathy
Ruixue Tu, Yingying Huang, Benhao Song, Daizong Wen, Qi Li, Qinmei Wang, Jinhai Huang
Eye Hospital, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325027, China
Corresponding author:Jinhai Huang, Eye Hospital, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325027, China (Email: vip999vip@163.com)
Fund:Zhejiang Provincial & Ministry of Health Research Fund for Medical Sciences (WKJ-ZJ-1530), Scientific Research Fund of Zhejiang Provincial Kangenbei (2015ZHA-KEB206), and Science and Technology Planning Project of Zhejiang Province (2016C33082)
Abstract

Objective: To explore the relationship between serum 25-hydroxy-vitamin D [25(OH)D] and diabetic retinopathy (DR), and provide evidence regarding the cause and the prevention of DR.Methods: In this meta-analysis study, a systematic literature search was conducted for articles cited up to May 2016 in PubMed, Embase, the Cochrane Library, VIP Database, and WanFang Data. The Newcastle-Ottawa Scale was used to assess the quality of the included trials. Data excerpted from the trials were subjected to meta-analyses using Review Manager 5.2. Heterogeneity between studies was assessed by the I2statistic. Subgroup analysis was performed based on age, continent, and measurement method for 25(OH)D. A funnel plot and a statistical test for asymmetry were used to assess the potential for publication bias.Results: Six studies were included with 634 patients in the DR group and 683 patients in the "no diabetic retinopathy" (NDR) group. The mean serum concentration of 25(OH)D was significantly lower in the DR group than in the NDR group [Standard Mean Difference (SMD)=-0.41, 95%CI (-0.63, -0.18), P=0.0004]. Subgroup analysis could not determine the origin of heterogeneity. After excluding a study with high heterogeneity, we used fixed-effects sensibility analysis. The results showed that the SMD between the DR and NDR groups for 25(OH)D [SMD=-0.33, 95%CI (-0.45, -0.21), P<0.01] was significant.Conclusions: Patients with DR have a lower concentration of 25(OH)D than NDRs do. Measuring serum 25(OH)D levels may be used as a clinical monitoring indicator of DR.

Keyword: diabetic retinopathy; 25-hydroxy-vitamin D; meta-analysis

糖尿病微血管病变是2型糖尿病的常见并发症, 是一组以全身微血管结构与功能发生改变为特征的病变。其中, 糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy, DR)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一, 是一种常见的致盲性眼病[1]。DR发病率高, 20%~40%糖尿病患者会并发视网膜病变, 其中约8%最终丧失视力[2]。维生素D与受体结合后能通过稳定血糖、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抗炎、抗氧化应激、抗纤维化、调节免疫等多种机制发挥保护作用, 其与糖尿病并发症的相关研究近年逐渐增多[3, 4, 5]。已有研究提出, 维生素D缺乏与DR具有一定相关性[6]。而血清25-羟基维生素D[25-hydroxy-vitamin D, 25（OH）D]作为维生素D在体内的代谢产物, 在人体内比较稳定, 被认为是衡量人体维生素D营养状态的最佳指标, 通过检测25（OH）D的浓度便可以确定患者体内总体维生素D的水平。

近年来, 关于维生素D浓度与DR相关性的研究屡见报道[7, 8, 9, 10], 但目前已有的研究结果并不一致。为此我们就这一问题进行Meta 分析, 以探究血清25（OH）D浓度与DR发生的相关性。

1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准:①文献为病例对照研究或横断面研究; ②文献分组为DR组与无糖尿病性视网膜病变（No diabetic retinopathy, NDR）组; ③各文献研究目的明确, 统计方法正确, 能提供DR组及NDR组25（OH）D浓度; ④DR组的纳入采用DR的国际临床分级标准（2002年）[11], 即患有2型糖尿病且散瞳眼底检查发现微血管瘤、出血、渗出及血管增生等; ⑤2组均不人为添加维生素D作为补充剂; ⑥2组人群的25（OH）D浓度检测采用统一的检测方法。

排除标准:①重复发表的文献; ②病例报道和综述类文献; ③数据无法提取, 如无分组或无25（OH）D浓度数据且无法联系作者。

1.2 文献检索

采用统一的检索策略, 由2名研究者分别系统地检索美国国立图书馆医学文献检索系统（PubMed）、荷兰医学文摘数据库（Embase）、考克兰图书馆（The Cochrane Library）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP Database）、万方期刊论文数据库（WanFang Data）从建库到2016年5月期间发表的中英文文献。英文数据库主题词为Diabetic Retinopathy、Vitamin D, 中文数据库检索主题词为糖尿病视网膜病变、维生素D。对检索所得文献的标题及摘要进行浏览, 必要时阅读全文, 根据纳入及排除标准以判断文献是否纳入。若无法判断, 则通过全文的精细阅读并与第3位研究者沟通讨论最终确定。最后通过核对相关的Meta分析及系统综述型文章, 以追踪引用及纳入的相关文章进行资源补充。

1.3 文献质量评价

采用文献评价标准Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表进行评价[12], 从研究对象的选择、组间可比性、暴露因素测量等方面量化评估文献的质量, 总分为9分。

1.4 数据提取

由2名研究者分别独立阅读全文, 采用统一的自行设计的表格提取以下数据:文献作者、发表年份、文献题目、国家、糖尿病分型、研究样本量、平均年龄、性别比例、糖尿病病程、体质量指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）和25（OH）D浓度等数据。对于丢失或者无法直接提取的数据, 我们将联系作者或使用GetData GraphDigitizer 2.24软件从图中获取所需的信息。

1.5 统计学方法

循证医学研究。采用Review Manager 5.2进行数据分析。采用I2检验[13]对纳入的研究进行异质性检验, I2≤ 50%为研究间具有同质性, 采用固定效应模型分析; I2> 50%为研究间具有异质性, 则采用随机效应模型合并效应量, 并谨慎解释研究结果, 同时分析异质性来源。本研究根据不同年龄层次、国家、洲界、维生素D测量方法、BMI、Hb1Ac、样本量大小等方面进行亚组分析。敏感性分析方面, 我们分别对提取的数据应用固定效应模型和随机效应模型进行计算, 同时也通过依次剔除1篇文献的方法进行敏感性分析。采用倒漏斗图评价发表偏倚[14]。计量资料以标准化均数差(Standard mean difference, SMD)及其95%可信区间（Confidence interval, CI）表示。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 文献检索结果

共检索获得相关文献1 726篇, 其中英文1 597篇, 中文129篇, 剔除重复文献后余下1 511篇。阅读标题和摘要后排除1 499篇, 进一步阅读全文后由于数据不完善及分组差异排除文献6篇。最终纳入文献6篇, 其中英文文献2篇[8, 15], 中文文献4篇[16, 17, 18, 19]。

2.2 纳入文献特征

纳入6项研究共计总样本数1 317例, 其中DR组纳入634例患者, NDR组纳入683例。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征 Table 1 Baseline characteristics of the included studies
2.3 文献质量评价

所有纳入的文献对暴露因素测量方面均进行了详细的描述, Reddy等[15]的研究中对研究对象的选择方面虽有描述, 但缺少或未提及病例及对照的确定是否恰当。所有纳入文献的NOS 量表评分均在7~9分之间（见表2）。

表2 纳入文献的方法学质量评价 Table 2 Quality assessment of the included studies
2.4 Meta分析结果

2.4.1 DR组与NDR组血清25（OH）D浓度 各研究异质性检验I2=72%, 研究间具有统计学异质性, 故采用随机效应模型进行Meta分析。合并效应量的SMD值为-0.41, 其95%CI为-0.63~-0.18, 差异有统计学意义（P=0.0004）, 表明DR组血清25（OH）D水平低于NDR组。见图1。

图1. 随机效应模型下2组血清25（OH）D浓度比较的Meta分析Figure 1. Statistical results of 25(OH)D between DR and NDR groups on random effects model.
25(OH)D, 25-hydroxy-vitamin D; DR, diabetic retinopathy; NDR, no diabetic retinopathy.

2.4.2 亚组分析 分别以年龄、国家、洲界、维生素D测量方法、BMI、Hb1Ac及样本量为依据分组后进行Meta分析, 结果如下。①年龄分组:年龄小于60岁 的DR组共计239例患者, NDR组共计244例患者, I2=94%, SMD=-0.52, 95%CI为-1.26~0.23, P < 0.05; 年龄大于或等于60岁的DR组共计395例患者, NDR组共计439例患者, I2=0, SMD=-0.39, 95%CI为-0.53~-0.26, P < 0.05。②国家分组:中国DR组共计413例患者, NDR组共计457例患者, I2=72%, SMD=-0.49, 95%CI为-0.79~-0.20, P < 0.05; 国外DR组共计221例患者, NDR组共计226例患者, I2=24%, SMD=-0.22, 95%CI为-0.41~-0.04, P < 0.05。③洲界分组:亚洲DR组共计495例患者, NDR组共计539例患者, I2=65%, SMD=-0.47, 95%CI为-0.70~-0.24, P < 0.05; 非亚洲DR组共计139例患者, NDR组共计144例患者, I2=0%, SMD=-0.14, 95%CI为-0.38~0.09, P < 0.05。④维生素D测量方法分组:ELISA测量DR组共计144例患者, NDR组共计137例患者, I2=72%, SMD=-0.67, 95%CI为-1.17~-0.18, P < 0.05; ECLIA测量DR组共计269例患者, NDR组共计320例患者, I2=42%, SMD=-0.40, 95%CI为-0.57~-0.24, P < 0.05; 其他测量DR组共计221例患者, NDR组共计226例患者, I2=24%, SMD=-0.22, 95%CI为-0.41~-0.04, P < 0.05。⑤BMI大小分组:DR组BMI< 25共计126例患者, NDR组共计119例患者, I2=0%, SMD=-0.38, 95%CI为-0.63~-0.12, P < 0.05; BMI≥ 25 DR组共计508例患者, NDR组共计564例患者, I2=83%, SMD=-0.42, 95%CI为-0.74~-0.09, P < 0.05。⑥Hb1Ac分组:Hb1Ac < 8% DR组共计84例患者, NDR组共计77例患者, I2=0%, SMD=-0.26, 95%CI为-0.57~0.05, P > 0.05; Hb1Ac≥ 8% DR组共计550例患者, NDR组共计606例患者, I2=81%, SMD=-0.46, 95%CI为-0.74~-0.17, P < 0.05。⑦样本量分组:样本量< 100 DR组共计166例患者, NDR组共计159例患者, I2=0%, SMD=-0.31, 95%CI为-0.53~-0.09, P < 0.05; 样本量≥ 100 DR组共计468例患者, NDR组共计524例患者, I2=87%, SMD=-0.49, 95%CI为-0.86~-0.11, P < 0.05。提示上述因素均非本研究中高异质性的来源。

2.4.3 敏感性分析 6篇文献均为病例对照研究, 对纳入的6篇文献进行敏感性分析, 采用固定效应模型进行Meta分析时, I2=72%, 合并效应量的SMD值为-0.41, 其95%CI为-0.52~-030, P < 0.05, 结果与随机效应模型较一致, 见图2。当剔除文献Xuan, et al.2015[17]后, 异质性检验结果下降为I2=22%, 采用固定效应模型进行Meta分析, 合并效应量的SMD值为-0.33, 其95%CI为-0.45~-0.21, 差异仍有统计学意义（P < 0.01）。见图3。

2.4.4 发表偏倚评价 本研究通过Begg’s漏斗图对潜在的发表偏倚进行评价。由图4可见, 漏斗图基本对称, 大部分资料对应的点位于95%CI内, 无明显发表偏倚。

图2. 固定效应模型下2组血清25（OH）D浓度比较的Meta分析Figure 2. Statistical results of 25(OH)D between DR and DNR groups on fixed effects model.
25(OH)D, 25-hydroxy-vitamin D; DR, diabetic retinopathy; NDR, no diabetic retinopathy.

图3. 剔除文献17后2组血清25（OH）D浓度比较的Meta分析Figure 3. Statistical results of 25(OH)D between DR and DNR groups on fixed effects model (after literature 17 removed).
25(OH)D, 25-hydroxy-vitamin D; DR, diabetic retinopathy; NDR, no diabetic retinopathy.

图4. 纳入文献的发表偏倚漏斗图Figure 4. Begg’s funnel plot for publication bias.
Cosx for standard mean difference (SMD); or dinate for standard error (SE).

3 讨论

DR是糖尿病最常见的眼部并发症, 也是导致患者失明的重要原因之一。其早期病理改变包括毛细血管内皮细胞基底膜增厚、周细胞丧失、毛细血管自动调节功能丧失, 随后内皮细胞屏障功能损害, 血-视网膜屏障破坏, 血液成分渗出, 毛细血管闭塞, 视网膜水肿, 晚期可见新生血管、异常血管形成及纤维化增生[1, 20]。长期以来, 不少学者对其发病机制及治疗方法进行了大量的研究, 其中庞东渤等[21]认为DR的发病是一个很复杂的病理过程, 是多因素、多阶段作用的结果, 与多元醇代谢异常、蛋白质非酶糖化、脂质氧化及自由基作用、细胞凋亡、DG-PKC系统的激活及细胞因子有关。但由于其复杂的病因及多样化的机制, 对它的认识仍不够透彻。DR除与传统的危险因素如病程、高血压、妊娠、糖尿病慢性肾脏疾病相关外[2], 本研究显示, 血清25(OH)D浓度降低可能也是DR的危险因素之一。

维生素D是一类脂溶性维生素, 属类固醇化合物。其主要有维生素D2和D3两种形式。自身合成和食物源性的维生素D2和D3经血液循环进入肝脏, 在肝脏维生素D 25-羟化酶的作用下转化为25(OH)D, 后者是人体维生素D缺乏与否的直接指标。它在肾脏经1α 羟化酶生成维生素D最具活性的代谢产物1, 25-(OH)2D3, 从而发挥生理作用[22]。由于25(OH)D是在血液中可被检测到的维生素D代谢物, 检测方法准确可靠, 在血中含量相对较高, 半衰期较长, 约3周, 因此大多数研究通过测定其在血清中的浓度来反映体内维生素D水平[23]。本研究中纳入的6篇文献均通过测定血清中25(OH)D浓度来反映维生素D的水平。

通过对纳入的6篇文献进行统计学分析后, 发现DR组血清25(OH)D水平低于NDR组, 差异有统计学意义。有研究表明, 氧化应激、炎症反应是DR发病机制之一[21]。维生素D的代谢产物25-羟基维生素D具有抗氧化能力, 能够保护正常的细胞胞膜免受自由基引起的氧化损伤[24]; Cantorna等[25]、Suzuki等[26]研究均发现25(OH)D可通过直接抑制某些细胞因子而抑制免疫细胞的作用。Taverna等[27]的研究表明维生素D受体广泛分布于视网膜上。根据以上临床证据推测, 维生素D不足或缺乏, 可能通过上述机制在DR中发挥重要作用。

国内外大量研究均支持本研究结论。冯焕焕等[16]研究表明DR组血清25(OH)D比NDR组的水平均低, 差异有统计学意义。吴萍等[19]研究结果显示DR组血清25(OH)D水平较NDR组低, 并通过多元逐步回归分析进一步证实, 血清25(OH)D水平降低是DR独立的危险因素。Payne等[28]对82例DR患者及139例对照者分析25(OH)D与视网膜病变的关系, 结果提示DR组25(OH)D水平显著低于对照组（P < 0.05）。朱燕妮等[20]研究发现DR患者维生素D水平存在较大差异, 且随着病程的延长, 其维生素D 水平不断下降。Kaur等[29]也发现维生素D浓度与儿童DR的发生有关。另外, Suzuki等[26]、Taverna等[27]的研究均表明血清维生素D浓度与DR严重程度呈负相关, 从而支持25(OH)D可用于预测DR的严重程度。

纳入6篇文献的统计学分析结果显示异质性偏高, 我们依据年龄、国家、洲界、维生素D测量方法、BMI、Hb1Ac及样本量等因素进行亚组分析, 结果显示上述种种因素都不是造成高异质性的原因。但在亚组分析过程中发现, 包含文献Xuan等[17]的组别异质性均偏高, 且当剔除该文献后, 组别的异质性明显下降。因此我们最终考虑异质性来源于文献Xuan等[17]中纳入研究的患者本身的差异所致。该研究中纳入的DR患者血高密度脂蛋白（HDL）浓度（0.8± 0.3）明显低于NDR患者（1.5± 0.6）, 且低于其他研究中DR患者。张人漪等[30]在研究中证实2型糖尿病患者血液中HDL明显减少, 并与血糖水平及胰岛素抵抗程度相关。我们由此推测, Xuan等[17]中的DR患者病情相对NDR患者及其他研究中的DR患者较严重, 从而引起了异质性的出现。剔除该研究后采用固定效应模型进行Meta分析, 合并效应量的SMD值为-0.33, 差异仍具有显著的统计学意义。

本研究的局限性主要为:①本研究仅纳入6篇文献, 文献数目较少, 可能存在发表偏倚, 且缺乏大样本量的研究; ②本研究数据均来自已发表文献, 未发表的相关资料未能获得; ③由于文献受到来源、提供的信息量和控制混杂因素方面的客观因素制约, 在一定程度上可能对本研究的结论产生影响。因此, 有必要开展重点控制混杂因素的前瞻性研究, 同时进行25(OH)D对降低DR发生概率机制的实验室研究, 以便更科学、更全面地评价25(OH)D与DR的关系。

综上, DR组较NDR组血清中25(OH)D水平更低, DR的发生可能与血清25(OH)D浓度的下降具有一定相关性, 因此25(OH)D水平的监测对DR的预防、临床诊断及治疗具有一定意义。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 涂瑞雪:酝酿和设计实验, 实施研究, 采集数据, 分析和解释数据, 起草文章, 统计分析, 根据编辑部的修改意见进行修改。黄莹莹:实施研究, 采集数据, 分析和解释数据, 起草文章, 统计分析, 根据编辑部的修改意见进行修改。宋奔昊:酝酿和设计实验, 分析和解释数据, 起草文章, 统计分析, 根据编辑部的修改意见进行修改。温岱宗:酝酿和设计实验, 分析和解释数据, 对文章的知识性内容作批评性审阅, 支持性贡献, 指导。李琦:实施研究, 采集数据, 起草文章。王勤美:酝酿和设计实验, 对文章的知识性内容作批评性审阅, 获取研究经费, 支持性贡献, 指导。黄锦海:酝酿和设计实验, 对文章的知识性内容作批评性审阅, 获取研究经费, 技术或材料支持, 指导, 支持性贡献

The authors have declared that no competing interests exist.

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