患者, 男, 62岁, 因“ 左眼肿胀不适1年余” 于2016年5月23日入院。1年前患者自觉左眼肿胀不适, 伴有轻微眼球突出, 无眼红、眼痛, 无视物模糊及复视, 无流涕、涕血, 无发热等全身症状。之后症状逐渐加重, 未诊治。既往无相关眼部病史, 有高血压、糖尿病史5年, 冠心病史1年, 发现肝功能异常1年, 曾于内科行保肝治疗。眼科专科检查：双眼裸眼视力均为0 LogMAR; 眼压：右眼15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）, 左眼16 mmHg; 左眼眶周肿胀轻, 眶周未扪及明显肿物, 指测眶压T+1, 左眼球外上移位, 较对侧眼突出约2 mm, 左眼向内下运动轻度受限, 其余方向无明显受限; 左眼球结膜无充血水肿, 角膜透明, 其余前节及眼底检查未见明显异常。眼眶CT检查结果示：左眼眶内下方软组织影, 大小约32 mm× 17 mm, 近椭圆形, 边界欠清, 与内直肌和下直肌粘连, 下直肌增粗, 左侧筛窦软组织影, 眼球大小形态未见明显异常（见图1）。肺部CT平扫示：双肺气肿, 左肺片絮状影, 考虑炎症, 右肺上叶、中叶条索状影。生化检查：总胆红素21.10 μ mol/l, 直接胆红素4.40 μ mol/l, 血糖7.01 mmol/l。C-反应蛋白正常。甲状腺功能检查示促甲状腺激素、游离甲状腺素、抗甲状腺球蛋白抗体均正常。

患者于2016年5月25日在全身麻醉下经鼻内镜筛窦纸板径路行左侧眶内肿瘤切除及鼻内镜下左侧筛窦开窗术, 术中可见肿瘤源于眼眶软组织, 向鼻下方突出压迫筛窦, 紫红色, 质软, 较韧, 有包膜, 与内直肌及周边组织粘连明显, 给予钝性分离, 完整摘除肿瘤, 并给予压迫止血, 肿物大小约33 mm× 15 mm× 10 mm（见图2）。术后组织病理学检查显示病变组织为纤维结缔组织慢性炎症, 纤维组织增多, 小血管增生, 病变组织内见大量淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润, 可见淋巴滤泡（见图3）。免疫组织化学检查显示IgG阳性（见图4）, IgG4⁺/IgG⁺> 40%, IgG4⁺细胞50~60个每高倍视野。诊断为IgG4相关性眼眶病（IgG4-related orbital disease, IgG4-ROD）。术后视力、眼压均正常, 于术后第7天出院, 出院后继续给予口服糖皮质激素40 mg每日晨起顿服, 每2周减10 mg, 维持量5 mg, 逐渐停药, 治疗3个月, 定期复诊观察4个月, 肿物未复发, 未见其他相关自身免疫性疾病的发生。

讨论：IgG4相关性疾病（IgG4-related disease, IgG4-RD）是一种以大量IgG4淋巴细胞浸润为特征的全身免疫系统性疾病^[1]。IgG4-ROD是指累及眼眶组织的IgG4相关性疾病, 其具有一系列独特的病理生理改变, 主要表现为眼附属器组织有IgG4阳性浆细胞浸润, 同时伴有血清IgG4升高^{[2, 3]}。

IgG4-RD病因尚不明确, 多见于中老年男性, 其发病率为0.28‰ ~1.08‰ ^[4]。可累及全身任何器官, 最常见的是胰腺^{[5, 6]}, 眼眶组织为其第6位常累及的部位, 发生率3.6%~12.5%^{[1, 7, 8, 9]}。IgG4-ROD常表现为单侧或双侧长期无痛性眼眶肿胀、眼球突出, 无明显视力损害, 可累及眼眶、泪腺、眼外肌、球后软组织、眶下神经等多个组织, 其中泪腺受累最为多见, 一般不累及结膜, 其病理学特征主要表现为：弥漫性淋巴细胞、浆细胞浸润, 组织纤维化, 淋巴滤泡增生, 有时可见嗜酸性粒细胞, 免疫组织化学显示IgG4阳性浆细胞^{[10, 11, 12, 13]}。

图1

Figure 1

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图1 IgG4相关性眼眶病眼眶CT检查图片。冠状位（A）及水平位（B）CT图像可见肿物位于左眼眶内下方, 突入左侧筛窦, 近椭圆形, 边界欠清, 下直肌增粗Figure 1 Computed tomography (CT) scan images of IgG4-related orbital disease. Coronal (A) and axial (B) CT scans show a tumor with ill-defined margins, nearly oval in shape, located in the interior of the left orbit. The tumor intruded into left ethmoidal cellules. The image also shows that the left inferior rectus muscle was enlarged.

图2

Figure 2

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	图2 IgG4相关性眼眶病瘤体外观。形状为近椭圆形, 暗红色, 大小约33 mm× 15 mm× 10 mmFigure 2 Extirpated tumor of IgG4-related orbital disease. The extirpated tumor was dark red in appearance and nearly elliptical, measuring about 33 mm× 15 mm× 10 mm.

图3

Figure 3

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图3 IgG4相关性眼眶病瘤体组织病理学检查（HE染色）。A：低倍镜下可见大量炎性细胞浸润以及纤维组织增生, 淋巴滤泡可见（× 100）; B：炎性细胞由大量浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞组成（× 200）Figure 3 Light microscopy of the tumor tissue of IgG4-related orbital disease (The tumor was stained with hematoxylin-eosin). A: at low power, inflammatory cell infiltration and hyperplasia of fibrous tissue were associated with a lymph node follicle (× 100). B: hematoxylin-eosin staining showed that the inflammatory cells consisted of abundant plasma cells, lymphocytes, and eosinophilic granulocytes (× 200).

图4

Figure 4

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	图4 IgG4相关性眼眶病瘤体组织免疫组织化学检查。A：免疫组织化学显示IgG阳性细胞占较高比例（× 200）。B：可见大量IgG4阳性细胞（× 400）Figure 4 IgG immunohistochemistry of the tumor tissue of IgG4-related orbital disease. A: a high proportion of the plasma cells were positive for IgG (brown) (× 200). B: abundant IgG4-positive plasma cells (brown) were readily seen at high power (× 400).

IgG4-RD的诊断标准尚未完全统一, 目前应用较为广泛的是2011年日本的诊断标准^[14]：①单一或多脏器弥漫性或局部肿大、肿块形成、结节、肥厚的表现; ②血清IgG4水平升高> 1.35 g/L; ③组织病理学检查：有明显淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化; IgG4⁺浆细胞浸润, IgG4⁺/IgG⁺ 40%以上, 且IgG4⁺细胞超过10个每高倍视野。但在IgG4-RD的患者中只有60%~70%的患者血清IgG4水平升高^[15], 因此, 不能完全依赖血清IgG4水平来排除IgG4-RD^[16]。

IgG4-ROD需注意与以下几种疾病相鉴别：①眼眶淋巴瘤：黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤（Lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue, MALT）为结外边缘区B细胞淋巴瘤的一种, 是最常见的眼眶淋巴瘤, 临床表现无特异性, 主要表现为眼睑肿胀、眼球突出等, 可扪及无痛性肿块, 累及结膜可见局部鱼肉样肿块^[17]。与眼眶MALT淋巴瘤相比, IgG4-ROD的病理学检查缺乏如下特征：淋巴上皮病变、似单核样B细胞的淋巴样细胞、弥漫成片的CD20⁺ B细胞, 轻链的限制性, 异常的免疫表型和克隆性免疫球蛋白基因重排^[18]。②炎性假瘤：组织学特征为中等量淋巴细胞及浆细胞平均分散在病变组织中, 伴明显的梭形细胞（肌纤维母细胞及梭形组织细胞）, 通常无静脉炎, 免疫组织化学染色梭形细胞呈actin阳性或CD68阳性, IgG4阳性浆细胞不增加^[19]。③干燥综合征：中老年女性多见, 以干燥性角结膜炎、口干症、涎腺或泪腺的间歇性肿胀为特征, 出现抗SS-A和抗SS-B自身抗体, 血清IgG4不升高, 类固醇治疗效果不佳^{[20, 21]}。

IgG4-ROD尚无统一的治疗方案, 主要经验还是源于IgG4-RD的治疗, 以糖皮质激素作为一线治疗方案^[22], 对于激素治疗无效或复发性患者, 利妥昔单抗具有一定疗效^[23]。其他辅助治疗方案还包括放射治疗、手术减压治疗^[22]。

本病例为单眼眼眶发病, 组织病理学检查显示病变组织为纤维结缔组织慢性炎症, 纤维组织增多, 小血管增生, 病变组织内见大量淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润, 符合IgG4-ROD表现。免疫组织化学检查显示, IgG4⁺细胞40~60个每高倍视野, IgG4⁺/IgG⁺> 40%, 符合IgG4相关疾病的诊断标准, 可以确诊为IgG4-ROD。该病例累及眼眶肌肉及脂肪组织, 未累及泪腺, 无干眼等症状, 尚无全身不适症状, 治疗方式采用经鼻内窥镜微创手术摘除病变组织及联合糖皮质激素治疗, 效果显著, 创伤较小, 且直接有效地清除局部病变, 解除组织压迫。该治疗方案与Glass和Freitag^[22]的治疗方案相吻合。

患者随访4个月未见肿瘤复发及其他全身症状, 考虑可能为单纯性累及眼眶的IgG4相关疾病, 术后4周外院检查血清IgG4水平为1.29 g/L, 但尚不能排除全身其他器官受累的可能。即使是单纯性累及眼眶的IgG4相关疾病, 也不能排除随着病程的延长全身其他脏器受累的可能, 因此需半年复查1次, 并密切随访, 有全身症状应考虑IgG4相关疾病累及。

由于IgG4-RD是最近几年来新发现的疾病, 相应的临床治疗经验较少, 容易漏诊和误诊。笔者报告1例发生于眼眶组织的IgG4相关性疾病, 并进行文献复习, 以提高对该疾病的认识。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 秦蕾蕾：收集数据, 参与选题、设计及资料的分析和解释; 撰写论文; 对编辑部的意见进行修改。刘夫玲：参与选题、设计、资料的分析和解释, 修改论文中关键性结果、结论, 对编辑部的修改意见进行核修。周占宇：参与选题、设计和修改论文的结果、结论。黄新刚：参与选题、收集数据、资料的分析和解释