基因是mRNA的转录模板, 也是蛋白质合成的原始密码。近来基因层面关于MMPs和TIMPs与近视关系的研究较为活跃。目前已知MMP基因位于染色体11q22^{[10, 11]}, TIMP基因位于染色体17q25, 它们的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms, SNPs）与近视的关系受到广泛关注。Hall等^[12]对366名英国受试者进行了MMP-1 1G/2G、MMP-3 5A/6A和MMP-9 Arg/Gln的基因测序, 结果显示, MMP-3 5A或MMP-9 Gln纯合子的人群具有更高的近视风险。Wojciechowski等^[13]对55个阿米什和63个犹太近视高发家庭进行了针对MMPs和TIMPs的SNPs检测, 结果表明MMP-1、MMP-2的2种SNPs与阿米什家庭的近视高发存在关联性; 而在犹太家庭中, 所有SNPs的结果差异均无统计学意义。

与上述研究结果相反, Liang等^[14]选取了366名台湾男性高度近视患者及736名健康男性进行了13种MMP-3和TIMP-1的SNPs测定, 结果表明MMP-3和TIMP-1基因与高度近视的发生并无关联。Nakanishi等^[15]的一项针对日本族群MMP-1~3的基因检测显示, 三者在人群中的SNPs分布差异均无统计学意义。Schache和Baird^[8]将543名澳大利亚受试者分为近视组和对照组进行MMPs的53种SNPs测定, 发现MMP-1~3、MMP-8~11、MMP-13的基因多态性均不与近视发生存在关联。Leung等^[16]在2011年使用DNA池法对MMP-2、TIMP-2和TIMP-3基因多态性与近视的关系进行了研究, 结果亦显示上述基因与近视的发生无关。

可见, 目前针对MMPs和TIMPs基因多态性与近视关系的相关研究尚无定论, 这可能归因于MMPs/TIMPs基因复制和调控的复杂性, 另外, 基因扩增及检测的偏差、效果评估的不同、人种族群差异等多种因素都可能影响研究结果。MMPs和TIMPs的基因多态性究竟如何影响近视发生发展, 其作用原理及调控途径等仍有待进一步探究。

mRNA作为蛋白质的翻译模板, 其数量与蛋白质表达水平息息相关。Rada和Matthews^[2]在1999年已经发现, 小鸡形觉剥夺模型（Form deprivation myopia, FDM）巩膜后极部MMP-2和TIMP-2的mRNA水平有着与蛋白质浓度相对平行的表达, 即在剥夺过程中上升, 恢复过程中下降。此后Schippert等^[17]则发现, FDM小鸡眼内MMP-2的mRNA浓度在形觉剥夺4 h后上升到顶峰, 此后逐渐回落至对照眼水平; 而TIMP-2的mRNA浓度在实验过程中仅出现隐匿的上升趋势, 并无统计学意义改变。作者分析可能由于该实验的mRNA测量针对巩膜全层而非后极部, MMP-2和TIMP-2在巩膜组织分布情况的不同最终导致了实验结果的差异。考虑到小鸡与哺乳动物存在着较大的差距, Siegwart等^[18]用-5D的透镜诱导了树鼩的FDM模型并测定MMPs的mRNA浓度, 发现诱导眼膜型金属蛋白酶1（Membrane type-1 matrix metalloproteinases, MT1-MMP）、MMP-2的mRNA水平在近视形成过程中有显著增高, 而TIMP-3的mRNA水平在诱导过程中的第1~4天出现降低。该实验表明MMPs及TIMPs的mRNA可间接改变巩膜的机械性能, 最终导致近视发生, 且巩膜重塑是由多种MMPs及TIMPs共同参与的复杂病理过程。吴文灿等^[19]对FDM小鸡巩膜后极部MMP-2与TIMP-2的mRNA水平进行了动态观察, 结果显示, 诱导眼FDM后极部巩膜MMP-2 mRNA显著增高, TIMP-2的mRNA表达明显降低; 随时间延长, MMP-2的mRNA 表达逐渐上调, 并于7~21 d达高峰, 以后轻度下降, 不同时间组间差异显著, 而TIMP-2的mRNA表达与之相反。近年来, 牟丽丽等^[20]和王玲等^[21]分别尝试对正常及FDM豚鼠巩膜成纤维细胞进行了TIMP-2基因转染, 发现转染后正常豚鼠巩膜MMP-2 mRNA水平降低, TIMP-2 mRNA水平增高; 之后FDM豚鼠巩膜胶原纤维直径增长, 眼轴缩短, 近视屈光度下降。上述研究基本证实了MMPs的mRNA水平与近视形成之间的关联性, 而TIMPs的mRNA水平对近视的影响则有待深入研究。

蛋白质是生物功能的直接执行者, 直接关系着生理及病理过程的发展。多项研究显示MMPs和TIMPs的眼组织浓度与巩膜重塑及近视发展具有密切关联。1996年Guggenhei和McBrien^[22]通过建立树鼩FDM发现MMPs通过水解ECM参与巩膜重塑过程, 明胶酶A（MMP-2）是其中最重要的一种亚型。MMP-2以酶原形式大量存在于巩膜组织中, 而形觉剥夺过程打破了原有的酶原活化平衡, 巩膜赤道部及后极部活化型MMP-2浓度显著升高, ECM大量降解, 最终导致后极部纤维层变薄, 眼轴拉伸。该研究同时推测, TIMP-2对于MMP-2酶原激活具有拮抗效应, 是一种近视形成的保护因子。Rada等^{[23, 24]}的鸡眼FDM研究也得出了相似的结论, 然而他们的实验数据显示, 在形觉剥夺及恢复过程中, 只有后极部巩膜中活化MMP-2表达呈现显著变化, 前部及赤道部巩膜中MMP-2浓度均无明显改变。作者认为, 上述结果与鸟类和哺乳动物间的生物差异性相关。该研究同时追踪了TIMP-2的浓度变化, 结果显示, TIMP-2浓度在形觉剥夺过程中降低, 在恢复过程中增高, 进一步验证了TIMP-2对MMP-2的拮抗反应。国内相关研究也表明, 豚鼠近视诱导眼的屈光度与MMP-2表达量呈显著负相关, 而与TIMP-2表达量呈显著正相关^[25]。陈博宇等^[26]发现, 豚鼠巩膜成纤维细胞（Scleral fibroblast, SF）在近视诱导的15 d开始, MMP-2阳性表达率较高, 后极部SF于诱导6 d开始阳性表达率较高, 后极部SF较前部表达明显增多。可见, MMP-2可在全层巩膜中发挥水解作用, 其效应又在后极部最为显著。

综上, MMPs和TIMPs的蛋白质表达水平与近视的关系较为明确, 打破二者浓度平衡可能导致近视的发生。虽然目前MMPs/TIMPs相关的临床诊治研究领域仍相对空白, 其应用价值尚待进一步评估, 但值得一提的是, 近年的几项体外及动物实验也已经开始尝试利用TIMP-2遏制近视发展, 并得到了初步成果^{[27, 28]}。另外, MMPs及TIMPs的表达可受到多种机制的调控, 如全反式维甲酸、阿托伐他汀、哌仑西平等药物, 肝细胞生长因子、肝细胞生长因子受体c等生物因子, 以及音猬因子信号通路（Sonic hedgehog signaling pathway）等生物通路均可调节眼内MMPs和TIMPs浓度^{[29, 30, 31, 32, 33, 34]}, 这些发现可能会为近视防控研究提供新的方向。