引用本文
毛春洁, 张静楷, 颜华. 神经生长因子治疗后天性麻痹性斜视的临床效果[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2018,20(10): 599-603.
Chunjie Mao, Jingkai Zhang, Hua Yan. Clinical Observation of Nerve Growth Factor on the Treatment of Acquired Paralytic Strabismus[J]. CHINESE JOURNAL OF OPTOMETRY OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE, 2018,20(10): 599-603.  
Doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2018.10.005
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神经生长因子治疗后天性麻痹性斜视的临床效果
毛春洁, 张静楷, 颜华
300052 天津医科大学总医院眼科
通讯作者：颜华（ORCID：0000-0001-9115-490X）,Email：phuayan2000@163.com

第一作者：毛春洁（ORCID：0000-0002-4073-7133）,Email：sanmaomcj@126.com

收稿日期: 2018-04-11
基金资助: 国家自然科学基金（81670865,81500743）; 天津市科技计划项目（13ZCZDSY02400）
摘要

目的: 观察神经生长因子（NGF）注射治疗后天性麻痹性斜视的临床效果。方法: 前瞻性临床研究。收集2012年1月至2014年12月在天津医科大学总医院眼科住院治疗的后天性麻痹性斜视患者73例,根据是否联合使用NGF分为NGF联合治疗组45例（NGF 18 μg,肌肉注射,1次/d,甲钴胺500 μg,肌肉注射,1次/d）和单纯甲钴胺治疗组28例（甲钴胺500 μg,肌肉注射,1次/d）,疗程均为4周。比较治疗结束时及治疗结束后3个月的治愈率和有效率。采用卡方检验对数据进行分析。结果: 在治疗结束时、结束后3个月,2组的治愈率（结束时：67% vs. 43%,结束后3个月：87% vs. 46%） （ χ2=4.005, P=0.045; χ2=13.638, P<0.001）及总有效率（结束时：89% vs. 68%,结束后3个月：98% vs. 75%） （ χ2=4.926, P=0.026; χ2=9.177, P=0.002）比较差异均有统计学意义。NGF联合治疗组在治疗结束后3个月较治疗结束时治愈率高,差异有统计学意义（ P=0.001）,而单纯甲钴胺治疗组在治疗结束后3个月与治疗结束时差异无统计学意义（ P=0.711）。结论: NGF联合甲钴胺肌肉注射能提高后天性麻痹性斜视的治愈率和有效率,而且疗效持续时间较长。

关键词: 神经生长因子; 甲钴胺; 后天性麻痹性斜视; 治愈率; 有效率
Clinical Observation of Nerve Growth Factor on the Treatment of Acquired Paralytic Strabismus
Chunjie Mao, Jingkai Zhang, Hua Yan
Department of Ophthalmology, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China
Corresponding author:Hua Yan, Department of Ophthalmology, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin 300052, China (Email: phuayan2000@163.com)
Fund:National Natural Science Foundation of China (81670865, 81500743); Tianjin Science and Technology Support Program (13ZCZDSY02400)
Abstract

Objective: To observe the effects of nerve growth factor (NGF) on the treatment of acquired paralytic strabismus.Methods: In this prospective clinical study, 73 patients with acquired paralytic strabismus were reviewed between January 2012 to December 2014 at Tianjin Medical University General Hospital. They were divided into 2 groups depending on whether or not NGF was used. There were 45 patients in the combined NGF group and 28 in the semplice mecobalamin group. Conservative treatment was used in the two groups. Patients in the combined NGF group were injected intramuscularly with 18 μg of NGF and 500 μg of mecobalaminonce a day for 4 weeks. Those in the semplice mecobalamin group were injected by the same method with 500 μg of only mecobalaminonce a day for 4 weeks. Curative effects were estimated at the end of treatment and 3 months after treatment. Differences between the two groups were determined using chi-square tests.Results: There was a significant difference in the cure rate and effective rate between the 2 groups at the end of treatment (cure rate: 67% vs. 43%, effective rate: 89% vs. 68%) ( χ2=4.005, P=0.045; χ2=4.926, P=0.026), and 3 months after treatment (cure rate: 87% vs. 46%, effective rate: 98% vs. 75%) ( χ2=13.638, P<0.001; χ2=9.177, P=0.002). In addition, the cure rate in the combined NGF group at 3 months after treatment was significantly higher than at the end of treatment ( P=0.001). There was no significant difference at 3 months for the semplice mecobalamin group ( P=0.711).Conclusions: The curative effect of mecobalamin with NGF is superior to semplice mecobalamin alone for the treatment of acquired paralytic strabismus. In addition, the NGF treatment has long-term effects.

Keyword: nerve growth factor; mecobalamin; acquired paralytic strabismus; cure rate; effective rate

后天性麻痹性斜视是眼科常见病, 多以突发眼球运动障碍、双眼复视、眼位偏斜为主要表现, 严重影响正常生活。常继发于外伤、炎症、血管性疾病、肿瘤和代谢性疾病[1]。病变部位分布在眼球运动神经、肌肉或神经-肌肉接头, 因而治疗后天性麻痹性斜视除病因治疗外, 还包括适当的神经营养等对症支持治疗[2]。甲钴胺是临床常用的神经营养药物, 在后天性麻痹性斜视中广泛应用[3]。但甲钴胺存在疗程长、不能长期在病变部位达到有效的血药浓度等缺点[4]。神经生长因子（Nerve growth factor, NGF）是一类由神经元产生的能促进中枢和外周神经分化、生长和存活的活性蛋白质, 具有神经保护和神经修复的作用, 目前应用于神经损伤性疾病治疗[5]。后天性麻痹性斜视作为一种周围神经性疾病, NGF在其应用相关研究鲜见报道。本研究即通过观察肌肉注射NGF联合甲钴胺治疗后天性麻痹性斜视的临床效果, 探讨NGF在麻痹性斜视治疗中的临床应用。

1 对象与方法
1.1 对象

纳入标准：①主诉突发双眼视物重影, 伴眩晕、恶心, 遮盖一眼后缓解; ②眼位偏斜, 患眼向麻痹肌作用相反方向偏斜; ③眼球运动障碍, 患眼向麻痹肌作用方向运动受限; ④第二斜视角大于第一斜视角。

排除标准：①眼眶骨折、甲状腺功能亢进、重症肌无力、严重脑血管疾病、颅内占位等原因所致的后天性麻痹性斜视; ②无法配合完成检查; ③伴有严重的其他眼病; ④其他原因不能完成治疗和随访。

选择2012年1月至2014年12月在天津医科大学总医院眼科住院治疗的后天性麻痹性斜视患者73例, 其中男40例, 女33例, 年龄25~75（55.3± 10.4）岁。起病到就诊时间间隔为1~60 d, 中位数为14 d。动眼神经麻痹35例, 滑车神经麻痹15例, 外展神经麻痹13例, 复合性神经麻痹10例。致病原因包括糖尿病眼外肌麻痹20例, 外伤13例, 高血压性动脉硬化16例, 脑血管疾病10例, 眼部手术后6例, 病因待查8例。所有患者均主诉双眼视物重影, 单眼视物好转, 部分患者伴有眩晕（67例）、恶心（56例）, 67例患者曾就诊于神经科、耳鼻喉科等。遵从患者意愿, 按是否接受NGF治疗将73例患者分为NGF联合治疗组（NGF和甲钴胺联合治疗）45例和单纯甲钴胺治疗组28例。本研究获得天津医科大学总医院伦理委员会批准（批号：2017-YX-043）。所有患者入院后均接受治疗方法的宣教, 并签署知情同意书。

1.2 检查方法

详细询问起病经过以及既往病史, 常规检查视力、眼底、眼压等。采用角膜映光法和三棱镜遮盖试验测量患者分别注视33 cm和6 m时的斜视度。同时检查眼外肌功能, 使用同视机（Inami L-2510HB, 日本Inami公司）检查双眼单视功能, 红玻璃片检查复视像。所有病例均经详细的相关专业检查如血糖血脂等生化检查, 头颅、眼眶CT或MRI等, 并请相关科室会诊治疗原发病。

1.3 治疗方法

请相关科室采取如降糖、降压、降脂、扩张血管等治疗基础疾病措施。单纯甲钴胺治疗组采用甲钴胺注射液（日本卫材株式会社） 500 μ g肌肉注射, 1次/d, 连用4周。而NGF联合治疗组除了甲钴胺肌肉注射外, 加用鼠NGF（厦门北大之路生物工程有限公司）18 μ g（1支）用2 ml注射用水溶解, 肌肉注射, 1次/d, 连用4周。2组均同时口服维生素B1片（天津力生制药）10 mg, 3次/d, 及胞磷胆碱钠片（四川梓橦宫药业）0.2 g, 3次/d, 连用4周。

1.4 疗效评价

治疗开始前1 d、治疗期间及随诊复查期间行眼球运动及复视像检查。治愈率为治愈的患者百分比, 总有效率为治愈和好转的患者百分比。疗效评价参考《斜视疗效评价标准》 [6], 包括：①治愈：复视和眩晕消失, 正前方及前下方视野复视消失, 在日常工作和学习中可舒适地使用双眼; 代偿头位消失, 具有一定的立体视功能; 眼位基本正位（≤ 10△ ）; 双眼眼球运动基本达到平衡, 无明显麻痹肌功能不足或配偶肌功能过强。②好转：正前方及前下方视野复视消失, 双眼单视扩大, 正常工作和学习不受影响; 代偿头位减轻, 具有双眼单视功能; 眼位偏斜> 10△ ; 麻痹肌运动受限较前有进步, 但仍存在麻痹。③无效：症状及体征大部分存在, 或虽有进步, 仍明显干扰日常工作和生活。

1.5 统计学方法

前瞻性临床研究。采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。2组间年龄数据符合正态分布, 采用独立样本t检验进行比较; 就诊时间比较采用两样本秩和检验; 性别、麻痹神经、致病原因及治疗效果等分类变量资料比较采用卡方检验。组内治疗结束时与治疗结束后3个月的数据比较采用配对卡方检验。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

NGF联合治疗组和单纯甲钴胺治疗组患者在性别（χ 2=0.027, P=0.8685）、年龄（t=0.324, P=0.570）、就诊时间（Z=-1.476, P=0.140）、麻痹神经（χ 2=5.281, P=0.152）及致病原因（χ 2=3.522, P=0.620）等方面差异均无统计学意义。

治疗结束时, NGF联合治疗组中治愈30例, 好转10例, 无效5例, 治愈率为67%, 总有效率为89%; 单纯甲钴胺治疗组中治愈12例, 好转7例, 无效9例, 治愈率为43%, 总有效率为68%。2组间的治愈率和总有效率差异有统计学意义（χ 2=4.005, P=0.045; χ 2=4.926, P=0.026）。治疗结束后3个月, NGF联合治疗组中治愈39例, 好转5例, 无效1例, 治愈率为87%, 总有效率为98%; 单纯甲钴胺治疗组中治愈13例, 好转8例, 无效7例, 治愈率为46%, 总有效率为75%。2组间的治愈率和总有效率差异均有统计学意义（χ 2=13.638, P< 0.001; χ 2=9.177, P=0.002）。

NGF联合治疗组在治疗结束时治愈率为67%, 在治疗结束后3个月治愈率为87%, 二者差异有统计学意义（P=0.001）; 而单纯甲钴胺治疗组在治疗结束时治愈率为43%, 在治疗结束后3个月治愈率为46%, 二者差异无统计学意义（P=0.711）。

3 讨论

后天性麻痹性斜视一般急性发病, 多由外伤、炎症、脑血管性疾病、高血压、糖尿病、肿瘤等因素导致眼外肌本身或支配眼外肌运动的神经功能障碍, 而致使眼球向受累肌作用方向转动不能或不足, 典型表现为复视、眩晕恶心、眼位偏斜、头位异常等症状, 很多患者因此首诊于神经科等科室。临床上又可分为3类：神经源性、肌源性及机械性, 其中以神经源性在临床上占多数, 由于营养神经纤维的小血管阻塞致颅神经受损, 从而引起眼肌部分或全部麻痹[7]。本研究中纳入的73例患者均为神经源性麻痹性斜视, 其病因以糖尿病（20/73）最为多见, 这与既往研究[8]相似。由于糖尿病患者存在糖代谢紊乱, 会使供养颅神经的微血管发生缺血、缺氧, 从而发生眼肌麻痹[9]。本研究患者中动眼神经受累最多（35/73）, 原因可能是动眼神经在其行走过程中受大脑后动脉、眼动脉分支及硬脑膜下垂体动脉血液供应, 其侧支循环不丰富, 当出现以上血管闭塞时, 神经内膜微血管继发性缺血、缺氧易导致动眼神经受损[1]。

神经源性麻痹性斜视具有一定的自限性, 6个月以内多以保守治疗为主, 除了给予相应的病因治疗外, 需要给予神经营养药物以促进神经功能康复[8]。甲钴胺是一类应用广泛的神经营养类药物, 通过肌肉注射或者穴位注射甲钴胺治疗后, 后天性麻痹性斜视均能取得较好的治疗效果[3, 10, 11]。另外, 甲钴胺是一种内源性的辅酶B12, 对神经组织具有高度亲和力, 可以高浓度转运进入神经细胞内, 并刺激和参与卵磷脂与乙酰胆碱的生物合成, 从而发挥修复损伤神经和改善神经传导速度的功效[12]。本研究中单纯甲钴胺治疗组在治疗4周结束时也有68%的有效率。

NGF也是一类神经营养类药物。目前研究显示其具有营养神经、保护神经元、促进神经突触生长等功能。有研究发现先天性上斜肌麻痹性斜视患儿上斜肌中NGF表达降低, NGF有可能在先天性上斜肌麻痹性斜视发病中具有重要作用[13]。有研究表明神经组织受损后, NGF受体表达增加, 表明受损后的神经元对NGF的需求增加, 引入外源性的NGF可以维持神经元存活, 促进神经元的代谢, 并定向诱导轴突再生[14]。所以NGF对神经受损性疾病具有较好治疗作用。目前NGF与视网膜神经节细胞损伤修复关系密切[15], 并且在眼科应用广泛, 已有报道显示肌肉注射NGF治疗外伤性视神经挫伤[16, 17]、缺血性视神经病变[18]及病毒性角膜炎[19]等方面均有较好的临床效果。而NGF在后天性麻痹性斜视中的应用研究报道较少。

本研究中以甲钴胺治疗麻痹性斜视作为对照, 与甲钴胺联合NGF治疗进行比较, 以期为麻痹性斜视的治疗提供更好的方案。本研究首先排除了性别、年龄、麻痹神经及病因等影响因素, 发现甲钴胺联合NGF在治疗结束（4周）时, 较单纯甲钴胺治疗有较高的治愈率和有效率, 这与以往研究结果[20]类似。而本研究继续比较了治疗结束后3个月的疗效, 仍然发现联合治疗组较单纯甲钴胺治疗组有更高的治愈率和有效率。因此联合治疗具有更快的神经修复作用。另外, 我们对比了同一组内患者治疗结束时和治疗结束后3个月的疗效, 发现联合组在治疗结束后3个月的治愈率高于治疗结束时, 而甲钴胺组却无差异。因此即使终止使用神经营养类药物, 联合治疗组仍发挥神经修复作用。上述作用可能与NGF的作用机制有关, NGF是通过与神经元表面受体结合, 通过内吞作用, 形成含有NGF的生物活性小泡, 逆行转运至胞体, 对靶细胞的基因表达进行调控而发挥其生物效应[5]。与甲钴胺相比, NGF具有更直接的神经保护和修复作用, 并且通过基因调控具有更长久的作用。因而, NGF联合甲钴胺对后天性眼外肌麻痹具有更好的治疗效果。

虽然既往有研究对麻痹性斜视的效果评价是通过斜视度的定量比较[20], 但是由于本研究中每组均存在不同麻痹神经及受累肌肉, 且垂直和水平眼外肌数量不等, 故考虑斜视度的比较可能存在偏差, 因此并没有采用斜视度作为疗效评价, 而是参考1994年4月中华眼科学会全国儿童弱视斜视防治学组工作会议通过的《斜视疗效评价标准》进行疗效判定。

通过本研究, 我们认为NGF联合甲钴胺治疗后天性麻痹性斜视具有很好的治疗效果, 并且长期效果更可靠。然而本研究也存在纳入研究的患者数量不多, 随访时间较短的不足, 我们接下来会继续对后天性麻痹性斜视患者进行深入研究, 并且通过大样本、长时间的随访, 前瞻性对比研究, 以及对不同病因及麻痹肌肉进行分组研究, 来进一步验证其治疗效果。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 毛春洁：收集数据; 参与选题、设计及资料的分析和解释; 撰写论文; 根据编辑部的修改意见进行修改。张静楷：参与选题、设计和修改论文的结果、结论。颜华：参与选题、设计、资料的分析和解释; 修改论文中关键性结果、结论; 根据编辑部的修改意见进行核修

The authors have declared that no competing interests exist.

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