引用本文
赵奎卿, 郭惠萍, 高玫蕊, 贺经, 霍昭. A型肉毒素治疗特发性眼睑痉挛后眼表改变[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2018,20(10): 617-621.
Kuiqing Zhao, Huiping Guo, Meirui Gao, Jing He, Zhao Huo. Ocular Surface Alterations in Essential Blepharospasm Patients Treated with Botulinum Toxin A Injection[J]. CHINESE JOURNAL OF OPTOMETRY OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE, 2018,20(10): 617-621.  
Doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2018.10.009
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A型肉毒素治疗特发性眼睑痉挛后眼表改变
赵奎卿, 郭惠萍, 高玫蕊, 贺经, 霍昭
716000 延安大学附属医院眼科
通讯作者：赵奎卿（ORCID：0000-0001-7649-8544）,Email：18609112399@163.com
收稿日期: 2018-04-19
摘要

目的: 通过比较A型肉毒素治疗特发性眼睑痉挛前后患者眼表指标的变化,探讨其对眼表稳定性的影响。方法: 前瞻性研究。收集2017年1-6月就诊于延安大学附属医院眼科门诊欲行A型肉毒素注射治疗的特发性眼睑痉挛患者,分别于注射前、注射后2周采用Jankovic量表（JRS）对其病情进行评分;采用眼表疾病指数量表（OSDI）对其眼表症状进行评分;裂隙灯显微镜观察泪膜破裂时间（BUT）和角膜荧光素钠染色情况;Schirmer Ⅰ试验测定泪液分泌量。采用配对 t检验和Spearman秩相关检验对所得数据进行分析。结果: 共纳入特发性眼睑痉挛患者30例（60眼）,其中60%（18/30）合并干眼,且OSDI评分与JRS评分呈弱的正相关关系（ r=0.278, P=0.032）。所有患者经A型肉毒素注射后病情均有不同程度的缓解,JRS评分由5.5±1.0减少至0.6±1.0（ t=25.730, P<0.001）。同时干眼患者中12例干眼症状也得到了缓解,OSDI评分由34.0±7.8下降为21.7±9.1（ t=7.946, P<0.001）;BUT由（6.3±2.1）s增加至（8.0±2.0）s（ t=4.389, P<0.001）;角膜荧光素钠染色评分也由1.0±1.0下降至0.6±0.7（ t=2.963, P=0.004）,治疗前后比较差异均具有统计学意义。结论: A型肉毒素注射治疗有助于缓解特发性眼睑痉挛引起的干眼。

关键词: 眼睑痉挛; A型肉毒素; 干眼病
Ocular Surface Alterations in Essential Blepharospasm Patients Treated with Botulinum Toxin A Injection
Kuiqing Zhao, Huiping Guo, Meirui Gao, Jing He, Zhao Huo
Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Yan'an University, Yan'an 716000, China
Corresponding author:Kuiqing Zhao, Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Yan'an University, Yan'an 716000, China (Email: 18609112399@163.com)
Abstract

Objective: To explore the inf luence of ocular surface stability secondary to botulinum toxin A injection in patients with essential blepharospasm by comparing the changes in ocular surface indexes.Methods: In this prospective study, 30 patients with essential blepharospasm were recruited and underwent botulinum toxin A injections at the Affiliated Hospital of Yan'an University (January to June 2017). Ocular examinations, including frequency and severity of blepharospasm (using JRS chat), ocular surface symptoms (using OSDI questionnaire), tear break-up time and corneal fluorescence staining with slit-lamp examination, and tear secretion by a Schirmer Ⅰtest, were performed before and 2 weeks after botulinum toxin A injections. Results were analyzed with a paired t-test and spearman correlation test.Results: Of the 30 patients (60 eyes) with essential blepharospasm who were enrolled in this study, 60%(18/30) showed dry eye symptoms, and the OSDI scores were positively correlated with JRS scores ( r=0.278, P=0.032). Botulinum neurotoxin A treatment relieved blepharospasm in all the patients and JRS scores decreased from 5.5±1.0 to 0.6±1.0 ( t=25.730, P<0.001). At the same time, dry eye symptoms also improved in 12 patients (12/18), and OSDI scores decreased from 34.0±7.8 to 21.7±9.1 ( t=7.946, P<0.001). BUT increased from 6.3±2.1 s to 8.0±2.0 s ( t=4.389, P<0.001), and corneal fluorescence staining scores decreased from 1.0±1.0 to 0.6±0.7 ( t=2.963, P=0.004). All the differences were statistically significant.Conclusions: Botulinum toxin A injection is effective for dry eye symptoms secondary to essential blepharospasm.

Keyword: blep harospasm; botulinum toxin A; xerophthalmia

特发性眼睑痉挛是睑板肌、眼轮匝肌、皱眉肌、降眉间肌之间主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩而引起的一种局灶性肌张力障碍, 表现为频繁而不自主的瞬目, 痉挛性或强直性的闭睑, 可引起上睑下垂、眼睑皮肤松弛、眉下垂、睑裂横径缩短等继发性的病理改变。此外, 许多眼睑痉挛患者还可表现出干眼的症状和体征[1]。A型肉毒素通过干扰可致肌肉麻痹的乙酰胆碱从运动神经末梢释放以缓解肌肉痉挛, 是目前治疗眼睑痉挛最快捷、有效的方法之一, 因其局部注射可麻痹泪小管附近眼轮匝肌从而减少泪液引流, 因此也被推荐用于治疗干眼[2], 但是, 也有研究指出局部注射A型肉毒素可诱发干眼[3]。尽管目前对A型肉毒素对眼睑痉挛的治疗效果及其不良反应方面已经有了比较深入的了解, 但其对患者眼表的影响却存在争议。本研究通过对比A型肉毒素治疗特发性眼睑痉挛前后患者眼表指标的变化, 探讨其对眼表稳定性的影响, 从而为临床工作提供一定的理论依据。

1 对象与方法
1.1 对象

入选标准：根据2013年眼睑痉挛临床诊断指南, 对疑似眼睑痉挛患者进行以下7个项目的评估[4]：①眼轮匝肌痉挛导致的眼睑闭合或收缩; ②双侧性痉挛; ③双侧同步性痉挛; ④固定的痉挛模式; ⑤感觉诡计; ⑥不能自主抑制的痉挛; ⑦瞬目次数增加。同时存在双侧眼睑同步的、模式固定的、不能自主抑制的眼睑闭合或收缩, 即可诊断。

排除标准：①合并有眼科疾病, 如结膜炎、角膜炎, 或泪液分泌障碍、干燥综合征; ②既往有眼部手术或外伤史、角膜接触镜配戴史; ③合并其他肌张力障碍, 或神经系统病变, 既往有面瘫史, 有颅内手术、外伤史; ④近6个月内服用过可致肌张力障碍的药物, 或 6个月内注射过A型肉毒素。

收集2017年1-6月就诊于延安大学附属医院眼科门诊, 经检查诊断为特发性眼睑痉挛, 且发病时间6个月以上、欲行A型肉毒素注射治疗的患者作为研究对象。本研究经延安大学附属医院伦理委员会批准（批号：延大附院医伦-113）, 患者接受相关检查, 治疗前均了解检查目的并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 应用保妥适（BOTOX, 爱尔兰Allergan制药公司）注射用A型肉毒素（Botulinum Toxin A Purified Neurotoxin Complex）, 为冻干水溶性结晶, 每支含A型肉毒素100 U, 加入4 ml 0.9%氯化钠溶液稀释, 使用浓度为2.5 U/0.1 ml, 选用30 G针头, 采用眼周肌肉内多点注射法, 根据病情严重程度每点注射0.05~0.1 ml。具体注射位点见图1。

图1. A型肉毒素治疗眼睑痉挛注射位点示意图
采用上下眼睑肌肉多点注射法, 即上睑外侧、下睑内外侧、外眦部颞侧、眉弓及眉间, 双眼共15点。 ★为注射点Figure 1. A schematic diagram of botulinum toxin A injection sites for essential blepharospasm patients.
Multiple injection sites in the upper and lower eyelid muscles were used, as in the medial part of the upper eyelid, the medial and lateral parts of the lower eyelid, the temporal side of the lateral canthus, the eyebrow bow and the space between the eyebrows. Altogether, there were 15 sites around the two eyes. ★ are injection sites.

1.2.2 观察指标 所有患者于裂隙灯显微镜下检查以排除眼科相关疾病（如结膜炎、角膜炎、泪液分泌障碍、干燥综合征等）后, 分别于治疗前及治疗后2周行角膜荧光素染色、泪膜破裂时间（Tear break-up time, BUT）及泪液分泌试验检查。为减少环境因素对测量结果的影响, 所有检查均选择上午9∶ 00-10∶ 00, 在安静、暗光环境下, 检查室保持温度（25± 2）℃、湿度41%± 6%左右, 按照角膜荧光素染色、BUT、非表面麻醉性Schirmer Ⅰ 、表面麻醉性Schirmer Ⅰ 的检查顺序进行, 所有检查均由同一位经验丰富的眼科医师完成。随机选取一眼先检查, 间隔10 min后再检查另外一眼。所有检查均重复3次, 取其平均值纳入计算。

角膜荧光素染色：用无菌0.9%氯化钠溶液湿润荧光素试纸条, 将浸湿部分轻轻接触患者下睑结膜囊, 嘱其自然瞬目数次后平视正前方, 测量者在裂隙灯显微镜钴蓝光下观察角膜上皮着染情况。评分采用12分法：将角膜分为4个象限, 每个象限0~3分, 评分标准为：0分：无染色; 1分：1~30个点状着色（轻度）; 2分：> 30个点状着色, 但染色未融合（中度）; 3分：点状着染融合、丝状物或溃疡等（重度）。BUT：上述检查完成后, 嘱患者自然瞬目数次后平视正前方, 检查者在裂隙灯显微镜钴蓝光下, 记录从最后一次瞬目到泪膜出现第一个干燥斑的时间。非表面麻醉性Schirmer Ⅰ ：自然状态下将检测滤纸条挂于患者下睑中外1/3交界处, 嘱其轻轻闭眼, 5 min后取出滤纸条, 记录滤纸条浸湿长度刻度, 得出的是滤纸条刺激引起的泪液分泌量, 用于评估主泪腺的分泌功能。表面麻醉性Schirmer Ⅰ ：患者结膜囊内滴1滴表面麻醉剂（盐酸丙美卡因, 比利时Alcon公司）, 闭眼2 min后重复上述检查, 5 min后取出滤纸条, 记录滤纸条浸湿长度刻度, 得出的是基础泪液分泌量, 用于评估副泪腺的分泌功能。

1.2.3 眼睑痉挛病情及眼表症状评估 分别于治疗前及治疗后2周对患者眼睑痉挛病情及眼表症状进行评分。①眼睑痉挛病情评估：采用Jankovic量表 （Jankovic rating scale, JRS）[5]。该量表包括眼睑痉挛严重程度和发作频率两部分, 二者得分相加即为JRS评分, 分值0~8。其中眼睑痉挛评分标准为：0级：无痉挛; 1级：微小的, 在外部刺激作用下瞬目增多; 2级：轻度, 眼睑无意识地轻度颤抖, 明显可见, 但无痉挛, 无功能障碍; 3级：中度, 痉挛明显, 有轻微功能障碍; 4级：重度, 严重痉挛和功能障碍, 影响工作生活。眼睑痉挛发作频率评分标准为：0级：无痉挛; 1级：瞬目频率轻度增加; 2级：眼睑颤抖发作持续1 s以下; 3级：眼睑痉挛持续1 s以上, 但清醒时50%以上时间眼睑可以自主睁开; 4级：清醒时50%以上时间持续性眼睑痉挛紧闭。②眼表症状评估采用眼表疾病指数量表（Ocular surface disease index, OSDI）问卷调查, 患者根据近1周眼部不适情况及持续时间作答, 共12题, 总分100分。0~12分为正常; 13~22分为轻度症状; 23~32分为中度症状; 33~100分为重度症状[6]。

1.3 统计学方法

前瞻性研究。采用GraphPad Prism 5.0统计软件对数据进行分析。各观察指标数据均符合正态分布, 治疗前后比较采用配对t检验, JRS评分与OSDI评分之间的相关性分析采用Spearman秩相关分析。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入患者30例（60眼）, 年龄36~68（55.1± 8.6）岁, 其中男7例, 女23例。治疗前JRS评分4分5例, 5分12例, 6分8例, 7分4例, 8分1例, 均采用A型肉毒素眼周肌肉内多点注射法治疗, 注射计量（9.8± 3.1）U。所有患者经治疗后病情均有不同程度的缓解, JRS评分下降（t=25.730, P< 0.001）; 且治疗过程中未见上睑下垂、眼睑闭合不全、过敏等不良反应发生。

治疗前60%的患者（18/30）主诉干眼症状, 所有患者OSDI评分为34.0± 7.8, OSDI评分与JRS评分呈弱的正相关关系（r=0.278, P=0.032）。治疗后18例有干眼主诉患者中12例干眼症状缓解, 所有患者OSDI评分下降（t=7.946, P< 0.001）; BUT增加（t=4.389, P< 0.001）; 角膜荧光素钠染色评分下降（t=2.963, P=0.004）, 治疗前后比较差异均具有统计学意义。但非表面麻醉性和表面麻醉性Schirmer Ⅰ 试验治疗前后比较差异均无统计学意义（t=0.829, P=0.217; t=0.923, P=0.096）。见表1。

表1 A型肉毒素治疗前后患者眼睑痉挛病情及眼表参数比较 Table 1 Comparision of the blepharospasm condition and the ocular surface parameters before and after botulinum toxin A injection
3 讨论

特发性眼睑痉挛是眼科常见疾病, 好发于中老年女性, 发病年龄多为40~60岁。近年来, 随着生活节奏加快、各种压力增加, 30~40岁患者逐渐增多, 发病率也呈逐年上升趋势[7]。患者早期表现为眨眼次数增多, 双眼睑发沉, 常常在注视人、物时出现阵发性双眼睁开困难; 晚期则出现持续性的眼睑闭合, 使患者不能阅读或观看电视, 不能单独上街或过马路, 甚至出现功能性视觉盲, 严重影响工作和生活[8]。

正常睁眼时, 泪液通过眼睑的剪切力拉伸到角膜和结膜的表面, 多余的泪液聚积于内眦部, 经虹吸作用进入泪小点; 闭睑时, 睑部眼轮匝肌的特定部分收缩, 眼睑被拉向泪后嵴, 使泪囊周围韧带收缩, 引起泪小管缩短, 泪囊负压, 从而将泪液“ 泵” 入泪囊。由此可见, 规律而完整的瞬目运动对于泪膜的维持和更新具有重要的作用。眼睑痉挛患者眼轮匝肌痉挛性收缩, 导致泪液引流量增加, 眼表泪液积存量下降; 同时这类患者的瞬目运动多不完全, 使得泪液不能完整涂布覆盖于角膜, 又可导致泪膜稳定性下降。所以很多眼睑痉挛患者常常表现出干眼的症状和体征, 且有多篇文献证实约40%~60%的眼睑痉挛患者存在干眼[1, 9]。本研究中, 治疗前60%的患者主诉干眼症状, OSDI评分34.0± 7.8, 且OSDI评分与JRS评分呈正相关, 表明随着眼睑痉挛病情的加重, 干眼症状也逐渐加重。进一步检查干眼相关指标发现, 患者BUT为（6.3± 2.1）s, 较正常明显缩短; 角膜荧光素钠染色1.0± 1.0, 呈明显阳性; 表现出典型的干眼体征。这与以往的研究[10]结果一致。

A型肉毒素是一种大分子蛋白神经毒素, 它作用于副交感神经末梢— — 肌肉接头处, 通过阻断突触前膜释放乙酰胆碱而致肌肉松弛性麻痹, 缓解肌肉痉挛。1983年首次被用于治疗特发性眼睑痉挛, 因其疗效确切、不良反应少已成为目前最快捷、有效的治疗方法之一[11]。其经典注射位点为睑板前眼轮匝肌3-4点/侧, 额肌2点/侧, 降眉间肌1点/侧, 皱眉肌1点/侧[12]。本研究按照经典位点注射后, 所有患者的痉挛症状均得到了不同程度的缓解, JRS评分由5.5± 1.0下降至0.6± 1.0, 治疗前后差异具有统计学意义。且所有患者均未出现上睑下垂、闭睑不全、睑外翻等并发症, 未重复注射, 表明注射位点及剂量安全、有效。

本研究结果还显示, A型肉毒素治疗后, 67%的患者干眼症状缓解, OSDI评分由34.0± 7.8下降为21.7± 9.1; BUT由（6.3± 2.1）s增加到（8.0± 2.0）s; 角膜荧光素钠染色评分也由1.0± 1.0下降到0.6± 0.7, 表明A型肉毒素治疗后患者干眼体征得到了显著改善。分析原因, 考虑可能是由于A型肉毒素治疗后眼睑痉挛缓解, 瞬目次数减少, 有利于泪膜稳定性的维持; 同时眼睑痉挛时异常瞬目增加了眼睑对眼表的摩擦损伤, 导致角结膜上皮缺损及炎症因子释放, A型肉毒素治疗后异常瞬目减少, 故而上述作用减弱, 有利于眼表的稳定; 另外, 注射于眼睑内侧的A型肉毒素使参与组成泪泵的眼轮匝肌麻痹, “ 泵” 出泪液的功能减弱, 使积存在眼表的泪液量增加, 也是患者干眼症状缓解的重要原因。

有研究指出, A型肉毒素注射后可向周围弥散约2~4 cm, 眼睑外侧及上睑注射位点靠近泪腺, 注射后可通过局部弥散到达泪腺, 抑制其分泌功能, 使泪液生成减少[3]。本研究中, 表面麻醉性Schirmer Ⅰ 及非表面麻醉性Schirmer Ⅰ 试验治疗前后比较差异均无统计学意义。表明A型肉毒素注射后对泪腺的分泌功能并没有明显的影响。考虑可能是由于泪腺位于外上眶缘深部, A型肉毒素不易越过眶膈到达泪腺; 又或者是A型肉毒素扩散速度较慢, 在观察时间范围内, 还未到达泪腺而引起其功能的改变, 其具体机制需针对泪液分泌及引流途径做进一步研究。

综上所述, 本研究结果证实特发性眼睑痉挛可继发干眼, 且眼睑痉挛病情越重, 干眼症状也越明显。因此, 在临床工作中应当辅以干眼的相关治疗; A型肉毒素注射治疗不仅可以有效缓解特发性眼睑痉挛患者的症状, 同时还有利于眼表稳定性的维持, 显著改善患者干眼, 值得临床推广应用。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 赵奎卿：收集数据, 参与选题、设计及资料的分析和解释, 撰写论文, 根据编辑部的修改意见进行修改。郭惠萍：收集数据。高玫蕊、贺经、霍昭：参与选题、设计, 资料的分析和解释, 修改论文中关键性结果、结论, 根据编辑部的修改意见进行核修

The authors have declared that no competing interests exist.

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