引用本文
徐志伟, 伍海建, 金玲艳, 颜管根. 单次玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2018,20(3): 168-173.
Zhiwei Xu, Haijian Wu, Lingyan Jin, Guangen Yan. Single Intravitreal Injection of Ranibizumab with Laser Photocoagulation for Macular Edema Following Branch Retinal Vein Occlusion[J]. CHINESE JOURNAL OF OPTOMETRY OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE, 2018,20(3): 168-173.  
Doi:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2018.03.008
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单次玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿
徐志伟, 伍海建, 金玲艳, 颜管根
318000 浙江省台州市立医院眼科 台州市眼科医院
通讯作者：伍海建,Email：tzwhj@126.com
收稿日期: 2017-07-03
摘要

目的 观察单次玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的临床疗效。方法 回顾性系列病例研究。选择2014年6月至2016年12月在台州市眼科医院经荧光素眼底血管造影确诊的视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的患者52例（52眼）,根据是否联合雷珠单抗治疗分为单纯激光组和联合治疗组,联合治疗组又根据接受雷珠单抗及激光治疗的先后顺序分为先激光组和后激光组。分别测量并记录患者治疗前,治疗后1、6个月最佳矫正视力（BCVA）及黄斑中心凹厚度（CMT）。采用重复测量方差分析、单因素方差分析和配对 t检验对数据进行统计学分析。结果 治疗前,治疗后1、6个月3组间BCVA总体差异有统计学意义（ F=18.28, P=0.011）。治疗后1、6个月同一时间点3组间BCVA比较,单纯激光组分别低于先激光组和后激光组（ P < 0.01）。3组治疗后6个月BCVA较治疗前均有所提高,差异均有统计学意义（ t=8.49、14.57、20.12, P < 0.01）。治疗前,治疗后1、6个月3组间CMT值总体差异有统计学意义（ F=5.72, P=0.025）。治疗后1、6个月同一时间点3组间CMT值比较,单纯激光组分别大于先激光组和后激光组（ P < 0.01）。3组治疗后1、6个月较治疗前CMT值均有所下降,差异均有统计学意义（ P < 0.01）。结论 单次玻璃体腔注射雷珠单抗联合视网膜激光光凝治疗可有效减轻视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿,提高患者的视力,其作用较单纯激光光凝治疗更加明显。

关键词: 视网膜静脉阻塞; 黄斑水肿; 雷珠单抗; 激光光凝
Single Intravitreal Injection of Ranibizumab with Laser Photocoagulation for Macular Edema Following Branch Retinal Vein Occlusion
Zhiwei Xu, Haijian Wu, Lingyan Jin, Guangen Yan
Department of Ophthalmology, Taizhou Municipal Hospital, Taizhou 318000, China
Corresponding author:Haijian Wu, Department of Ophthalmology, Taizhou Municipal Hospital, Taizhou 318000, China (Email: tzwhj@126.com)
Abstract

Objective: To assess the efficacy of single intravitreal injection of ranibizumab with laser photocoagulation for the treatment of macular edema secondary to branch retinal vein occlusion (BRVO).Methods: In this retrospective study, 52 patients (52 eyes) during June 2014 to December 2016 at Taizhou Municipal Hospital with macular edema secondary to BRVO were diagnosed by fundus fluorescence angiography. The patients were divided into two groups, one receiving laser photocoagulation alone and the other receiving a single intravitreal injection of ranibizumab. The injection group was further divided into two groups, one receiving the injection before laser therapy and one receiving afterwards. The best corrected visual acuity (BCVA) and central macular thickness (CMT) were recorded before the therapy and at one and six months afterwards. Repeated measurement analysis of variance, one-way analysis of variance, and paired t-tests were used to analyze the data.Results: Before the therapy, and at one and six months after therapy, the total difference of BCVA among the three groups was statistically significant ( F=18.28, P=0.011). The BCVA of the laser alone group was lower than both of the laser plus ranibizumab groups at both one and six months ( P<0.01). For all the three groups, the BCVAs at six months were significantly increased compared to the values before treatment ( t=8.49, 14.57, 20.12, respectively, P<0.01 for all compared to the pre-treatmental values). Before therapy and at one and six months after the therapy, the total difference of CMT among the three groups was statistically significant ( F=5.72, P=0.025). At both one and six months after therapy, the CMT of the laser alone group was higher than the laser before ranibizumab group and the laser after ranibizumab group ( P<0.01). For all the three groups, the CMT at one and six months after treatment were significantly decreased compared with before treatment ( P<0.01 for each).Conclusions: A single intravitreal injection of ranibizumab combined with laser photocoagulation can relieve macular edema secondary to BRVO and improve the visual acuity. The combined treatment is more effective than laser treatment alone.

Keyword: retinal vein occlusion; macular edema; ranibizumab; laser photocoagulation

视网膜静脉阻塞（Retinal vein occlusion, RVO）是临床上第二大常见的视网膜血管性疾病, 其发病率仅次于糖尿病视网膜病变。根据其表现可分为中央静脉阻塞（Central retinal vein occlusion, CRVO）和分支静脉阻塞（Branch retinal vein occlusion, BRVO）两大类。其中BRVO的发病约占RVO的80%[1]。在发病后1年的时间里, 5%~15%的患者继发黄斑水肿, 而黄斑水肿是导致患者视力下降的最主要原因[2]。

BRVO继发黄斑水肿的治疗手段包括激光治疗及抗血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）药物治疗等。传统的氩激光格栅样光凝是治疗BRVO继发黄斑水肿的有效手段, 但激光治疗可导致患者视野及视功能的进一步下降[3, 4]。VEGF已被证实在BRVO继发黄斑水肿的发展中起着关键调控的作用[4], 而玻璃体腔注射抗VEGF药物— — 雷珠单抗（Ranibizumab公司）可有效降低眼内VEGF的浓度, 减少血管渗漏, 减轻视网膜及黄斑部的水肿。由于其半衰期较短, 作用相对短效, 需多次重复治疗[5], 从而增加了眼内感染的风险, 其昂贵的价格也限制了其广泛使用[6]。因此, 抗VEGF药物和激光的联合治疗在临床上越来越多地被采用, 以减少注射次数及激光光凝次数, 减少并发症的发生[4, 5, 7, 8, 9, 10, 11]。本研究比较了单次玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝与单纯激光光凝治疗BRVO继发黄斑水肿的疗效差异。现将结果报告如下。

1 对象与方法
1.1 对象

纳入标准：①最佳矫正视力（BCVA）≤ 0.5; ②眼底荧光素血管造影（FFA）诊断为BRVO且提示黄斑区弥漫性渗漏, 眼底光学相干断层扫描（OCT）提示黄斑中心凹形态消失甚至隆起; ③随访时间超过6个月。

排除标准：①患有眼部其他影响视力的疾病; ②既往接受过激光治疗或眼内注药等治疗; ③有眼部手术史及外伤史; ④有严重全身系统性疾病。

选择2014年6月至2016年12月在我院眼科门诊确诊为BRVO继发黄斑水肿, 接受单纯激光光凝治疗或激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的患者52例（52眼）, 其中男22例, 女30例, 年龄38~65岁, 平均（51.7± 5.8）岁, 病程0.5~5个月。根据是否联合雷珠单抗治疗分为单纯激光治疗组24例和联合治疗组28例。单纯激光治疗组行黄斑区水肿区域格栅样光凝及周边视网膜无灌注区光凝治疗。联合治疗组行黄斑区水肿区域格栅样光凝及周边视网膜无灌注区光凝治疗, 同时联合玻璃体腔注射雷珠单抗1次, 联合治疗组中根据激光和抗VEGF治疗先后顺序再细分为先激光组15例, 先行黄斑区水肿区域格栅样光凝及周边视网膜无灌注区光凝治疗, 激光治疗结束1~2周后行玻璃体腔注射雷珠单抗1次; 后激光组13例, 先行玻璃体腔注射雷珠单抗1次, 1周后行黄斑区水肿区域格栅样光凝及周边视网膜无灌注区光凝。所有患者在接受激光治疗及玻璃体腔注射雷珠单抗治疗前均签署知情同意书。

1.2 检查方法

所有患者在治疗前, 治疗后1、6个月均进行BCVA、眼压（IOP）、裂隙灯显微镜、黄斑OCT、FFA等检查。其中BCVA进行LogMAR转换以进行统计学分析。测量并记录患者治疗前, 治疗结束后1、6个月BCVA及黄斑中心凹厚度(Central macular thickness, CMT)。

CMT检查方法：采用HD-OCT（德国Zeiss公司）进行检查, 嘱患者注视中央部, 重复扫描3次, 取扫描质量最佳的1次图像。选取经过黄斑中心凹的界面, 利用仪器自带的测径器, 手动测量黄斑中心凹处内界膜至视网膜色素上皮（RPE）层之间的黄斑厚度, 测量3次取平均值。

1.3 治疗方法

采用Novus Varia多波长眼底激光仪（美国Lumenis公司）进行黄斑区格栅样光凝及周边视网膜无灌注区光凝。

1.3.1 黄斑区格栅样光凝 首选黄色波长激光, 在水肿区距离黄斑中心凹500~1 500 μ m以外做弧形光凝, 光斑大小100~200 μ m, 曝光时间0.1~0.2 s, 产生Ⅰ 到Ⅱ 级光斑反应, 间隔1~2个光斑直径, 然后依次向远端渗漏水肿区域做格栅样光凝。

1.3.2 视网膜无灌注区光凝 在黄斑区格栅样光凝治疗结束后1周进行, 对FFA显示的无灌注区进行播散性视网膜光凝治疗, 首选绿色或黄色波长激光, 光斑直径200~500 μ m, 曝光时间0.2 s, 产生Ⅲ 级光斑反应, 光斑间隔0.5~1个光斑直径。注意避开视网膜出血部位, 分1~2次完成。

1.3.3 雷珠单抗玻璃体腔注射 左氧氟沙星滴眼液点眼每天4次, 连续3 d, 行结膜囊泪道冲洗后至手术室进行操作。0.5%盐酸丙美卡因表面麻醉, 5%聚维酮碘消毒皮肤及结膜囊, 于角膜缘后4 mm处以30G针头垂直眼球壁穿刺进针, 注入0.05 ml（0.5 mg）雷珠单抗注射液后拔出针头, 无菌棉签按压穿刺口, 涂妥布霉素地塞米松眼膏, 术眼包扎。术后第2天复查并监测眼压及眼内相关并发症情况。

1.4 统计学方法

回顾性系列病例研究。采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。3组间计量资料首先进行正态性检验和方差齐性检验, 如符合, 采用重复测量方差分析, 组间相同时间点计量资料比较采用单因素方差分析, 两两比较采用LSD法。同组数据治疗前后比较采用配对t检验。计数资料比较采用χ 2检验, 其中3组治疗后6个月较治疗后1个月CMT厚度增加例数比较采用Fisher精确概率法。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 一般资料

治疗前, 3组患者年龄、性别构成、IOP、有周边无灌注区的例数比较, 差异均无统计学意义, 见表1。

表1 视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者一般资料 Table 1 Baseline data of the patients with macular edema following branch retinal vein occlusion
2.2 视力比较

治疗前, 治疗后1、6个月3组间比较显示组别与时间有交互作用（F=6.38, P=0.023）。3组间LogMAR视力总体差异有统计学意义（F=18.28, P=0.011）。3组不同随访时间点LogMAR视力总体差异均有统计学意义（F=50.56、80.12、71.05, P < 0.01）。

治疗前3组间LogMAR视力比较, 差异无统计学意义（F=1.89, P > 0.05）。治疗后1、6个月3组间LogMAR视力比较, 差异有统计学意义（F=5.36, P=0.035; F=7.33, P=0.009）, 组间两两比较显示单纯激光组差于先激光组及后激光组（P< 0.01）, 而先激光组与后激光组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

3组治疗后1个月LogMAR视力与治疗前比较, 差异无统计学意义（P > 0.05）, 而治疗后6个月LogMAR视力与治疗前比较均有所提高, 差异有统计学意义（t=8.49、14.57、20.12, P < 0.01）。见表2。

表2 3组视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者治疗前后最佳矫正视力（LogMAR）比较 Table 2 Comparison of the standardized BCVA (LogMAR) among the three groups with macular edema following branch retinal vein occlusion
2.3 CMT比较

治疗前, 治疗后1、6个月3组间比较显示组别与时间有交互作用（F=18.00, P=0.011）。3组间CMT值总体差异有统计学意义（F=5.72, P=0.025）。3组不同时间点间CMT值差异有统计学意义（F=35.48、49.12、78.05, P < 0.01）。

治疗前3组间CMT值比较, 差异无统计学意义（F=0.97, P > 0.05）。治疗后1个月3组间CMT值比较, 差异有统计学意义（F=12.80, P=0.001）, 组间两两比较显示单纯激光组大于先激光组及后激光组（P < 0.01）, 而先激光组与后激光组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后6个月3组间CMT值比较, 差异有统计学意义（F=10.59, P=0.003）, 组间两两比较显示单纯激光组大于先激光组及后激光组（P < 0.01）, 而先激光组与后激光组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

3组治疗后1、6个月CMT值与治疗前比较均有所下降, 差异均具有统计学意义（P < 0.01）。见表3。

表3 3组视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿患者治疗前后黄斑中心凹厚度值比较（μ m） Table 3 Comparison of CMT among the three groups with macular edema following branch retinal vein occlusion (μ m)

治疗结束后6个月, 10眼CMT值较治疗后1个月升高, 提示黄斑水肿复发。其中先激光组2眼, 后激光组2眼, 单纯激光组6眼, 3组间比较差异无统计学意义（χ 2=0.877, P=0.665）。

2.4 并发症情况

先激光组和后激光组患者在接受玻璃体腔注射雷珠单抗过程中及其随访期间均未见眼压升高、玻璃体积血、眼内感染等眼内注射相关的严重并发症发生。

3 讨论

传统激光治疗BRVO继发黄斑水肿的机制主要通过破坏缺血、缺氧区域的光感受器, 从而增加未受损部位的供血和供氧, 改善局部的微循环, 促进水肿的吸收并预防新生血管产生。然而激光治疗有其局限性, 针对BRVO继发黄斑水肿的激光光凝研究（BVOS研究）表明, 格栅样光凝仅在BCVA≤ 0.5的BRVO患者中才能较未治疗组显示出较好疗效[3]。而且当视网膜出血较多时, 是无法进行激光光凝治疗的。

雷珠单抗于2010年被美国FDA批准用于RVO继发黄斑水肿的治疗, 是一种重组的人源抗G1k抗体亚型的单克隆抗体, 其通过抑制VEGF-A与血管内皮生长因子受体的结合, 从而抑制血管内皮细胞的增生, 抑制新生血管的形成, 减少血管渗漏, 最终达到治疗黄斑水肿的目的。针对BRVO黄斑水肿的一项Ⅲ 期临床试验（BRAVO研究）表明, 在6个月的随访过程中, 重复玻璃体腔注射雷珠单抗可有效提高患者的视力及改善黄斑水肿[12]。延长治疗并随访至12个月, 视力改善程度与治疗后6个月相符, 治疗组较安慰剂组黄斑水肿消退程度更加明显[13]。当治疗及随访进行到第50个月时, 治疗组约50%的患者黄斑水肿完全消退[14]。

然而由于雷珠单抗在玻璃体内代谢半衰期相对较短, 基于年龄相关性黄斑变性人群的药物代谢动力学表明, 玻璃体腔注射雷珠单抗0.5 mg, 药物消退约需9 d[5], 因此需多次重复给药。BRAVO研究的0.5 mg组给药方案是前6个月每个月注射1次, 其后按需重复给药至第12个月。在BRAVO研究后第2年的追踪观察（HORIZON研究）中, 0.5 mg组患者仍按需进行平均2.1次的玻璃体腔给药[15]。当随访进行到第50个月时（RETAIN研究）, 还有50%患者需每年1~3次的玻璃体腔注射雷珠单抗以维持视力[14]。重复的玻璃体腔注药, 不仅带来了潜在的眼内感染、出血、高眼压及相关并发症发生的风险, 而且给患者造成了沉重的经济负担。

单一的治疗方式有利有弊, 因此联合治疗开始越来越多地被采用, 以达到互补的目的。目前已有多项针对BRVO继发黄斑水肿进行联合治疗的多中心前瞻性随机对照临床试验, 并已有初步结论。如BRIGHTER研究分别对单纯玻璃体腔注射雷珠单抗、联合治疗及单纯激光治疗进行比较, 其中联合治疗组及单纯注药组前3个月均接受每个月1次的玻璃体腔注药, 此后按需注药, 当随访进行到6个月时, 单纯注药组及联合治疗组BCVA提高程度较单纯激光组更为显著[10]。Tan等[11]则对联合治疗与单纯黄斑区格栅样光凝进行比较, 其中联合治疗组前6个月接受每个月1次的玻璃体腔注射雷珠单抗, 此后按需给药, 随访1年后, 联合治疗组BCVA提高程度及黄斑中心凹厚度减退程度均明显高于单纯激光组, 且2组接受激光治疗次数有显著差异。与BRIGHTER研究相比, 虽然设计及随访时间上有所不同, 但两者的结论基本保持一致。

然而RELATE研究却对是否联合激光治疗提出了新的观点, 该研究对单纯玻璃体腔注射雷珠单抗与联合治疗做了比较, 得出的结论是联合激光治疗对视力提高、黄斑水肿消退及玻璃体腔注药次数的减少无明显帮助[16]。然而这是建立在足量玻璃体腔注药的基础之上, 无论是单纯玻璃体腔注射雷珠单抗组还是联合治疗组均接受了前6个月每个月注射雷珠单抗1次, 此后每月根据需要继续进行雷珠单抗注射治疗。

RABAMES研究仅在前3个月对患者进行每个月1次的玻璃体腔注射雷珠单抗, 该研究发现, 尽管单纯玻璃体腔注药组视力提高较联合治疗组迅速, 然而在治疗结束后3个月的随访过程中, 单纯玻璃体腔注药组CMT有所增加, 提示黄斑水肿复发, 而联合激光治疗组CMT则继续减少[7]。该研究表明联合激光治疗有助于防止黄斑水肿的复发。

此外, 国内外一些回顾性研究也表明, 联合治疗较单纯激光光凝能更有效地恢复患者视力; 而与单纯眼内注药相比, 联合治疗能减少眼内注药的次数, 降低多次注药可能产生的并发症及医疗费用, 最终达到治疗黄斑水肿的目的[8, 9]。

为达到BCVA的稳定, 即使是联合治疗, 其玻璃体腔注射次数大多均超过3次。然而临床上有很大一部分患者因为经济及其他原因, 仅接受1~2次玻璃体腔雷珠单抗注射, 对于此类患者, 激光治疗仍是最主要的治疗手段。

本研究通过回顾我院接受单次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗联合激光治疗的病例, 并与单纯激光治疗病例进行比较发现, 联合治疗可以有效减轻黄斑水肿程度, 提高患者的视力, 其作用较单纯激光光凝治疗更加明显。在治疗过程中可以发现, 在激光治疗前接受1次玻璃体腔注药, 有助于减轻黄斑及视网膜水肿, 从而减少激光光凝的能量, 提高治疗效率及避免相关并发症的发生。这一结论与BRIGHTER研究[10]及Tan等[11]的研究结论基本一致, 与以上两者不同的是, 本研究联合治疗组患者仅接受单次玻璃体腔注药。然而与RABAMES研究相比, 本组患者中有4例联合治疗的患者出现了黄斑水肿的复发, 提示单次玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗仍存在一定的局限性。

此外, 本研究还发现, 对于已经接受了激光光凝的患者, 如黄斑水肿消退不明显, 联合玻璃体腔注射雷珠单抗同样可以起到治疗黄斑水肿, 提高患者视力的作用, 且与先接受玻璃体腔注药后行激光治疗的患者相比, 两者治疗后的视力及CMT值差异无统计学意义, 也就是说, 尚未发现治疗疗效与联合治疗的先后顺序有关。

本研究因是回顾性的, 存在着一定的局限性, 如样本量相对较少, 随访时间有限等。同时联合治疗组尤其是首先接受激光治疗后接受玻璃体腔注射雷珠单抗组存在着一定的选择偏倚, 因该组部分患者是接受激光治疗后黄斑水肿仍明显而再次接受玻璃体腔注射雷珠单抗。因此需要进行多中心, 大样本, 随机双盲的前瞻性研究进一步验证。

利益冲突申明 本研究未受任何厂家资助, 无利益冲突

作者贡献声明 徐志伟：行激光治疗及雷珠单抗治疗, 收集数据, 资料分析, 撰写、修改论文。伍海建：治疗方案规划及实施, 指导并修改论文。金玲艳：行雷珠单抗治疗, 参与资料收集。颜管根：激光治疗, 眼科检查

The authors have declared that no competing interests exist.

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