引用本文
王旸, 王家玲, 邱波, 张梅芳. 消朦灵对糖尿病大鼠视网膜TNF-α及JAK/STAT信号转导通路的调控作用[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2018,20(8): 492-497.
Yang Wang, Jialing Wang, Bo Qiu, Meifang Zhang. Effect of Xiaomengling on the TNF-α and JAK2/STAT5 Pathway in the Retina of Diabetes Mellitus Rats[J]. CHINESE JOURNAL OF OPTOMETRY OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE, 2018,20(8): 492-497.  
Doi:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2018.08.007
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消朦灵对糖尿病大鼠视网膜TNF-α及JAK/STAT信号转导通路的调控作用
王旸, 王家玲, 邱波, 张梅芳
130061 长春,吉林省人口生命科学研究院（王旸） 511800 广东省清远市清新区人民医院（王家玲）;510120 广州,广东省中医院眼科（邱波、张梅芳）
通讯作者：邱波（ORCID：0000-0003-0590-989X）,drqiubo@sohu.com

第一作者：王旸（ORCID：0000-0003-1895-1130）,wangyang0722@126.com

收稿日期: 2018-03-08
基金资助: 广东省自然科学基金（915102701000040）
摘要

目的 探讨消朦灵片对肿瘤坏死因子α（TNF-α）和Janus激酶2/信号转导与转录激活子途径5（JAK2/STAT5）信号通路的调控作用,及防治糖尿病视网膜病变的机理。方法 实验研究。选取50只SD雄性大鼠,随机抽取8只作为空白组。余42只以链脲佐菌素（STZ）腹腔注射诱导制作糖尿病大鼠模型;造模成功40只,随机分成模型组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组10只。模型组不予处理,低剂量组、中剂量组和高剂量组分别给予消朦灵片0.1 g/100 g、0.2 g/100 g、0.3 g/100 g进行治疗。治疗4个月后观察各组大鼠体质量、血糖变化。通过光学显微镜及透射电子显微镜观察视网膜超微结构变化。采用Western Blot法检测TNF-α、JAK2/STAT5蛋白表达的变化。对相关数据行重复测量资料的方差分析及单因素方差分析。结果 空白组大鼠视网膜中TNF-α、JAK/STAT有少量表达,模型组表达较多,消朦灵低剂量、中剂量、高剂量组表达依次减少,其中高剂量组表达明显下降,差异有统计学意义（ F=4.61、4.23、3.28, P<0.05）。生物光学显微镜下大鼠视网膜结构,空白组结构正常;模型组各层组织排列紊乱,视网膜水肿,毛细血管扩张明显,神经节细胞数量减少,细胞核固缩,内核层空泡变性;高剂量组视网膜各层排列欠规则,轻度水肿,神经节细胞及内核层数量减少。透射电镜下空白组大鼠视网膜结构正常;模型组外节膜盘中段断裂、溶解、溃变,线粒体嵴消失,排列不规则,视锥细胞形态不规则,核中染色质分布不均匀,毛细血管基底膜增厚,管腔狭窄;高剂量组视网膜外节膜盘间隙扩大,排列欠整齐,部分线粒体肿胀变形,视锥细胞核染色欠均匀,毛细血管基底膜厚度不均匀。结论 消朦灵对糖尿病大鼠视网膜中TNF-α、JAK/STAT信号通路有显著的调控作用,能有效防止糖尿病视网膜微血管病变,延缓糖尿病视网膜病变的进程。

关键词: 糖尿病视网膜病变; 消朦灵; 肿瘤坏死因子α; Janus激酶2/信号转导与转录激活子途径5信号通路
Effect of Xiaomengling on the TNF-α and JAK2/STAT5 Pathway in the Retina of Diabetes Mellitus Rats
Yang Wang1, Jialing Wang2, Bo Qiu3, Meifang Zhang3
1Institute of Population and Life Sciences of Jilin Province, Changchun 130061, China
2People's Hospital of Qingxin District, Qingyuan 511800, China3Department of Ophthalmology, Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510120, China
Corresponding author:Bo Qiu, Department of Ophthalmology, Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510120, China (Email: drqiubo@sohu.com)
Fund:Natural Science Foundation of Guangdong Province (915102701000040)
Abstract

Objective: To research the regulating effects of Xiaomengling on the tumor necrosis factor α (TNF-α), Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 5 (JAK2/STAT5) signaling pathway, and to study its mechanism in preventing and curing diabetic retinal microangiopathy.Methods: This was an experimental research study. Fifty male SD rats were chosen and acclimated for 5 days. Eight rats were randomly chosen as the blank group; diabetic models were established in the other 42 rats with streptozotozin (STZ). Forty rats were modeled successfully and were divided randomly into 4 groups: 10 rats were the model group and 30 rats were the treatment group. In the treatment group, 10 rats were given a 0.1 g/100 g dose of Xiaomengling (low-dose group), 10 were given a 0.2 g/100 g dose of Xiaomengling (medium-dose group), and 10 were given a 0.3 g/100 g dose of Xiaomengling (high-dose group). After 4 months of treatment, body mass and blood sugar change were observed, and changes in the retinal ultrastructure were observed under light microscopy and electron microscopy. The protein expression change in TNF-α, JAK2/STAT5 was observed by Western blot. Relevant data were analyzed with repeated measures analysis of variance.Results: TNF-α, JAK/STAT expression was visible in the retinas of the blank group. More expression was visible in the model group; expressions were reduced successively in the low-dose, medium-dose and high-dose groups. The comparison between groups was statistically significantly ( F=4.61, 4.23, 3.28, P<0.05). By observing retinal structures of rats under light microscopy, rats in the blank group had normal retinal structures. Rats in the model group had deranged distribution in each layer, obvious retinal edema and telangiectasia, decreased number of ganglion cells, karyopyknosis and inner nuclear layer vacuolar degeneration. Rats in the high-dose treatment group had default arrangements in each retinal layer, slight edema, a decreased number of ganglion cells and inner nuclear layers. Under retinal electron microscopy, rats in the blank group had normal retinal structures. The middle parts of the retinal rod outer segments of rats in the model group were ruptured, dissolved and degenerated. The mitochondrial cristae disappeared, and had no orderly pattern, their cones were irregular in shape, chromatin was distributed unevenly in the nucleus, the retinal capillary basement membrane was thickening and the channel was narrow. The spaces between the retinal rod outer segments in the high-dose treatment group were expanded and were not regular enough in alignment. Some of the mitochondria were swollen and deformed, the nuclear chromosomes in the cone cells had no orderly pattern, and the thickness of the retinal capillary basement membrane was uneven.Conclusions: Xiaomengling has significant regulating effects on the TNF-α and JAK2/STAT5 signal transduction pathway of diabetic rats, and can effectively slow or prevent diabetic retinal microangiopathy.

Keyword: diabetic retinopathy; Xiaomengling; tumor necrosis factor α; JAK2/STAT5 signal transduction pathway

国际糖尿病联合会报告目前全球糖尿病成人患者达4.25亿, 平均每11个人中就有1位患糖尿病。其中, 中国患病人数达1.14亿人, 糖尿病负担最重[1]。随着糖尿病患病率的上升, 糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy, DR）以及威胁视力的糖尿病视网膜病变（Vision-threatening diabetic retinopathy, VTDR）的患病率也在急剧增加。在全世界, 40岁及以上成人中DR的患病率为34.6%（约9300万人）[2]。

中医药在DR的早期防治中有着独特的疗效, 我们此前的研究已证实了消朦灵方能有效地防治糖尿病大鼠视网膜微血管改变[3], 但具体的作用机制尚未明确。迄今, 关于DR发病机制的研究主要有多元醇通路、非酶糖基化学说、氧化应激和蛋白激酶C的活化等。本研究在既往研究的基础上, 继续探讨消朦灵片防治糖尿病视网膜微血管病变和抑制新生血管形成的机制, 同时, 进一步研究肿瘤坏死因子α （Tumor necrosis factor α , TNF-α ）及Janus激酶/信号转导与转录激活子途径（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT）在DR发生发展过程中的作用。

1 对象与方法
1.1 实验动物

SD大鼠50只, SPF级, 雄性, 8周龄, 体质量180~240 g, 由广州中医药大学动物实验中心提供, 于广州中医药大学实验动物中心SPF级动物房25~27 ℃条件下饲养, 空气流通, 相对湿度55%~70%, l2 h光照维持。饲料为广州中医药大学实验动物中心提供的全价鼠颗粒料。本动物实验研究通过广州中医药大学动物实验伦理委员会审批, 符合动物实验伦理规范。

1.2 药物和试剂

消朦灵由广东省中医院药房提供; 链尿佐菌素（Streptozotozin, STZ）购自美国sigma公司; 柠檬酸和柠檬酸钠购自广州化学试剂厂; 血糖试纸购自美国雅培公司; GAPDH内参一抗购自北京中杉金桥公司; TNF-α 、JAK2、STAT5二抗购自美国Abcam公司。

1.3 造模

全部大鼠适应性饲养5 d, 造模前称体质量, 测量空腹血糖。8只作为空白组, 42只空腹24 h后, 腹腔注射STZ 50 mg/kg（溶于新配制的0.1 mmol/L pH 4.6的柠檬酸钠缓冲液中）, 注射后3 d、1周、2周后测量大鼠体质量和血糖。血糖> 16.7 mmo1/L, 且尿量及饮水明显增多者列入糖尿病实验对象, 共造模成功40只。

1.4 分组及给药方法

糖尿病大鼠造模成功后, 按随机序列数将糖尿病大鼠分为模型组、低剂量组、中剂量组和高剂量组, 每组10只。

将消朦灵片研磨成粉末, 用0.9%氯化钠溶液充分溶解, 按大鼠体质量计算, 低剂量组给予消朦灵溶液0.l g/l00 g灌胃, 中剂量组0.2 g/l00 g, 高剂量组0.3 g/l00 g, 从STZ注射后第4周起给药, 1次/d, 共4个月。模型组给予温开水灌胃, 空白组给予0.9%氯化钠溶液灌胃。

1.5 检测方法

1.5.1 血糖的测定 所有大鼠每日晨起8时监测空腹血糖。常规尾部局部消毒, 用血糖针局部穿刺取血, 测定空腹血糖。测定后, 尾部取血处碘酒消毒。每日观察尾部伤口处恢复情况。

1.5.2 Western Blot法检测 过量麻醉处死大鼠, 取大鼠完整眼球, 沿角膜缘剪下角膜, 分离晶状体、玻璃体, 再分离视网膜, PBS溶液反复漂洗、吸水。提取的每只大鼠的视网膜组织加入等量100 μ l裂解液, 将视网膜组织充分溶解, 并反复过滤、离心、静置, 待视网膜完全溶解后离心取上清液。全部操作均在冰上进行, 制备好的样本于-80 ℃保存。

Western Blot法[4]检测各组TNF-α 、JAK2和STAT5的蛋白含量。把视网膜组织剪碎后置入裂解液中静置20 min, 4 ℃下12 000 rpm离心2 min, 取上清液测定蛋白浓度。煮沸后的样品经SDS-PAGE电泳, 电转移至硝酸纤维素膜上, 在含5%脱脂奶粉的PBST溶液中室温下封闭1 h, 洗膜后加入鼠抗JAK2单克隆抗体（1∶ 500）、兔抗STAT5多克隆抗体（1∶ 1000） 4 ℃孵育过夜, 再用HRP标记的二抗杂交, 37 ℃摇床上摇1 h。洗膜后在暗室中加ECL发光试剂, X光胶片曝光1~2 min后显影、定影, 杂交信号在图片分析系统中进行光密度扫描。以管家基因β -actin作为蛋白上样量对照。

1.5.3 病理结构观察 光学显微镜标本常规眼球固定、脱水、浸蜡包埋。连续4 μ m厚度切片, HE染色后光学显微镜下观察。透射电子显微镜标本用1 ml注射器把2.5%的戊二醛从角膜缘刺入玻璃体腔行内固定, 然后浸入2.5%的戊二醛中固定, 在JEM-2010HR透射电子显微镜（日本电子光学中心JEOL）下观察。

1.6 统计学方法

实验研究。采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。所有数据用 ± s表示。计数资料采用卡方检验, 计量资料采用单因素方差分析, 等级资料采用秩和检验。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 TNF-α 及JAK2/STAT5的蛋白表达

空白组大鼠视网膜中TNF-α 、JAK/STAT均有少量表达, 模型组表达增多, 低、中、高剂量组表达依次减少, 其中, 高剂量组表达明显下降。对照组大鼠视网膜组织中JAK2与STAT5蛋白表达较空白组分别增加1.85和1.45倍。给药4个月后, 低、中、高剂量组TNF-α 蛋白表达较同时期模型组相比下降38.3%、42.3%、76.6%, 各组间比较差异有统计学意义（F=4.61, P=0.01）; JAK2蛋白表达下降25.3%、21.0%、20.8%, 各组间比较差异有统计学意义（F=4.23, P=0.01）; STAT5蛋白表达下降22.4%、14.5%、10.7%, 各组间比较差异有统计学意义（F=3.28, P=0.04）。见图1、表1。

图1. Western Blot检测空白组及各糖尿病大鼠组视网膜TNF-α 、JAK2/STAT5蛋白表达情况
TNF-α , 肿瘤坏死因子α ; JAK2/STAT5, Janus激酶2/信号转导与转录激活子途径5Figure 1. The expression of tumor necrosis factor（TNF-α ）, JAK, STAT in normal control and diabetic groups by Western blot.
TNF-α , tumor necrosis factor α ; JAK/STAT, Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 5.

表1 空白组及各糖尿病大鼠组视网膜组织中TNF-α 、JAK2/STAT5的含量（相对值） Table 1 The relative content of TNF-α , JAK2/STAT5 in normal control and diabetic groups
2.2 大鼠视网膜微循环组织形态

2.2.1 生物光学显微镜观察大鼠视网膜组织 空白组大鼠视网膜各层组织层次清楚, 排列整齐, 形态正常。模型组大鼠视网膜各层组织排列极度紊乱, 毛细血管扩张明显, 神经纤维层水肿增厚, 视网膜神经节细胞数量减少, 部分出现坏死, 内丛状层水肿, 内核层变性, 部分消失。而高剂量组大鼠视网膜各层组织排列欠整齐, 毛细血管扩张不明显, 神经纤维层水肿稍增厚, 内丛状层水肿, 内核层空泡变性。见图2。

图2. 光学显微镜下大鼠视网膜组织各层结构变化（× 200）
A：空白组（大鼠视网膜各层形态正常）; B：糖尿病对照组（视网膜各层排列紊乱, 神经纤维层水肿）; C：消朦灵高剂量组（视网膜各层排列欠整齐, 神经纤维层略水肿）Figure 2. The retinal structures of rats under light microscopy（× 200）.
A: Normal control group (normal rentinal structure); B: Diabetic control group (derangement distribution in each layer, obvious retinal edema and telangiectasia); C: Xiaomengling high-dose group (default arrangement in each retinal layer, slightly edema).

2.2.2 透射电子显微镜观察大鼠视网膜组织 正常组大鼠可见视细胞外节膜盘平行排列, 其平面与纵轴垂直; 内节椭圆体内有大量线粒体沿周边规则地排列; 视锥细胞核大呈椭圆形或圆形, 核中染色质分布均匀; 毛细血管形态正常。高剂量组大鼠视细胞外节中心膜盘间隙略扩大, 膜盘排列欠整齐并部分发生局灶性断裂; 椭圆体内有部分线粒体肿胀、脱嵴; 视锥细胞形态未见明显异常, 但胞核染色较浅; 毛细血管扩张, 周细胞数减少, 基底膜不均匀。与空白组和高剂量组相比, 模型组膜盘中段断裂、溶解、溃变; 线粒体排列紊乱, 嵴消失, 出现许多空泡, 呈泡沫状; 视锥细胞核固缩。毛细血管基底膜增厚, 管腔狭窄。见图3。

图3. 透射电镜下大鼠视网膜结构变化
A：空白组膜盘（结构正常, × 8 900）; B：糖尿病模型组膜盘（断裂、溶解、溃变, × 8 900）; C：消朦灵高剂量组膜盘（排列欠规则, × 8 900）; D：空白组线粒体（排列整齐, × 28000）; E：模型组线粒体（排列不规则, × 28 000）; F：高剂量组线粒体（肿胀变形, × 28 000）; G：空白组视锥细胞（形态正常, × 6 600）; H：模型组视锥细胞（细胞核染色不均匀, × 6 600）; I：高剂量组视锥细胞（细胞核染色欠均匀, × 6 600）; J：空白组毛细血管（形态正常, × 6 600）; K：对照组毛细血管（基底膜增厚, 管腔狭窄, × 6 600）; L：高剂量组毛细血管（基底膜厚度不均, × 6 600）Figure 3. The retinal structures of rats under electron microscopy.
A: Membranous disc of the normal control group (normal rentinal structure, × 8 900); B: Membranous disc of the diabetic model group (ruptured, dissolved, degenerated, × 8 900); C: Membranous disc of the high-dose group (irregularinshape, × 8 900); D: Mitochondria of the normal control group (normal structure, × 28 000); E: Mitochondria of the diabetic model group (irregularinshape, × 28 000); F: Mitochondria of the high-dose group (swollen, deformed, × 28 000); G: Cone cell of the normal control group (normal structure, × 6 600); H: Cone cell of the diabetic model group (chromatin was distributed unevenly in nuclear, × 6 600); I: Cone cell of the high-dose group (nuclear chromosome were of no orderly pattern, × 6 600); J: Capillary of the normal control group (normal structure, × 6 600); K: Capillary of the diabetic model group (retinal capillary basement membrane was thickening, channel was narrow, × 6 600); L: Capillary of the high-dose group (thickness of retinal capillary basement membrane was uneven, × 6 600).

3 讨论

中医认为DR属消渴病的并发症, 张梅芳教授认为阴虚内热— 气阴两虚— 阴阳两虚是DR发生的基本病机, 而痰、瘀则贯穿本病始终, 是本虚标实、虚实夹杂之证[5, 6]。消朦灵片主要由生脉散和温胆汤加蒺藜、密蒙花、毛冬青等药物组成, 具有益气养阴、活血化瘀、祛痰散结、通络明目之功, 该组方原则上兼顾了DR发生、发展、变化证候演变规律和全部证侯特点。我们此前的研究已证实了消朦灵片防治DR的有效性[3], 本研究是在其基础上对消朦灵防治DR的作用机理进行进一步的探究。

TNF-α 是一种重要的炎性因子, 由巨噬细胞和活化的单核细胞产生, 具有趋化或活化中性粒细胞与单核细胞、促进血管内皮细胞黏附分子及其他炎性介质的表达、增强局部炎症反应、促进血管内皮细胞释放凝血因子以及启动凝血过程等作用[7, 8]。TNF-α 存在于增殖性糖尿病视网膜病变（Proliferative diabetic retinopathy, PDR）患者纤维血管膜浸润细胞、视网膜血管内皮细胞以及细胞外基质中, 促进新生血管生成。血清中TNF-α 水平升高预示PDR预后不良, 也是其恶化的征兆。闫配等[9]研究证实DR患者的TNF-α 水平显著增高, 通过多因素分析得出血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）及TNF-α 是DR发生、发展的独立影响因素。在本研究中, 模型组大鼠视网膜TNF-α 水平明显高于空白组, 消朦灵低、中、高剂量组TNF-α 水平较对照组显著降低。由此证明消朦灵能够通过降低视网膜组织中TNF-α 蛋白的水平, 抑制多种炎性介质的表达, 从而延缓DR发生、发展的进程。既往研究已证实消朦灵方能抑制糖尿病大鼠体内的自由基毒素, 改善体内氧化-抗氧化平衡状态[3], 由此可知消朦灵也可能通过改善视网膜组织缺血缺氧状态, 从而降低视网膜TNF-α 水平, 下调了一系列促进新生血管生成的细胞因子的表达, 抑制新生血管的形成[10]。

JAK/STAT信号传导通路是继Ras途径之后出现的又一重要的细胞因子信号转导通路, 也是人体内生理和病理反应的共同通路之一。近年来, 发现其广泛参与细胞的增生、分化、凋亡以及免疫调节等过程, 不但参与血液系统、免疫系统、造血系统和肿瘤细胞的分化, 而且参与神经系统疾病的病理、生理过程[11, 12, 13, 14]。

关于中医药调控JAK/STAT信号通路的研究大多集中在肿瘤、心血管疾病、肝脏疾病及免疫性疾病等[15]。近年来, JAK/STAT在眼科领域的研究也逐渐被重视, Dudley等[16]研究发现JAK/STAT信号通路参与了DR患者视网膜新生血管形成, 同时在视网膜缺血— 再灌注损伤中起到重要作用[17]。在本研究中, 模型组大鼠视网膜JAK2/STAT5水平明显高于空白组, 消朦灵低、中、高剂量组JAK2/STAT5水平均较模型组显著降低, 说明消朦灵能抑制JAK2/STAT5信号通路在视网膜中的表达, 并可能通过抑制JAK2/STAT5信号通路的表达从而降低TNF-α 水平, 减少高糖环境下炎症因子对视网膜组织的伤害。

本研究中, 与正常组及消朦灵高剂量组相比, 模型组各层视网膜组织结构严重破坏, 视网膜各层排列紊乱, 神经纤维层水肿, 节细胞数量减少。透射电子显微镜下见膜盘中段断裂、溶解、溃变更明显, 线粒体嵴消失, 出现空泡。细胞核固缩, 胞浆内线粒体空泡化; 毛细血管基底膜增厚, 管腔狭窄。从组织结构方面上证实了消朦灵对DR的发展起到了延缓和保护的作用。

本研究由于实验条件限制, 研究的样本量较小, 接下来应再扩大样本量, 减小误差对实验结果的影响, 同时应观察不同阶段的各组大鼠视网膜组织结构的变化, 并对不同阶段大鼠视网膜组织中TNF-α 、JAK2、STAT5蛋白含量进行测定, 进一步研究消朦灵干预DR发生、发展的最佳时机。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 王旸：收集数据, 参与选题、设计及资料的分析和解释; 撰写论文; 根据编辑部的修改意见进行修改。王家玲：参与选题、设计和动物实验。邱波：参与选题、设计、资料的分析和解释, 修改论文中关键性结果、结论, 根据编辑部的修改意见进行核修。张梅芳：课题总体质量控制

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] International Diabetes Federation. Facts and Figures. [2017-12-01]. https: //www. idf. org/. [本文引用:1]
[2] Diabetic Retinopathy PPP-updated2016. [ 2016-02-01]. www. aao. org/ppt. [本文引用:1]
[3] 张彩霞, 邱波, 张梅芳. 消朦灵方对糖尿病大鼠视网膜新生血管的抑制作用研究. 中药新药与临床药理, 2001, 22(6): 620-623. [本文引用:3]
[4] 蛋白质免疫印迹(Western Blot). 中华结直肠疾病电子杂志, 2015, 4(4): 85-85. [本文引用:1]
[5] 邱波. 张梅芳教授辨治糖尿病视网膜病变经验介绍. 新中医, 2008, 40(4): 7-8. DOI: DOI:10.3969/j.issn.0256-7415.2008.04.004. [本文引用:1]
[6] 欧扬, 邱波, 刘聪慧, 等. 张梅芳教授的治疗糖尿病视网膜病变的经验介绍. 新中医, 2011, 43(2): 158-159. DOI: DOI:10.13457/j.cnki.jncm.2011.02.010. [本文引用:1]
[7] 王伟超, 张洁, 王虹, 等. 泪液肿瘤坏死因子-α水平在糖尿病视网膜病变诊断中的意义. 中国老年学杂志, 2017, 37(5): 1127-1129. DOI: DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.039. [本文引用:1]
[8] 李昕, 郑曰忠. 糖尿病视网膜病变患者血清肿瘤坏死因子-α白细胞介素-2和细胞间粘附分子-1水平检测意义. 中国实用眼科杂志, 2013, 31(2): 111-114. DOI: DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-4443.2013.02.005. [本文引用:1]
[9] 闫配, 张莉, 张晓红, 等. 高分子量脂联素、肿瘤坏死因子-α及血管内皮生长因子与糖尿病性视网膜病变的关系研究. 中华眼科医学杂志(电子版), 2017, 7(4): 158-164. DOI: DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-2007.2017.04.003. [本文引用:1]
[10] 周琳, 于强, 陈潇, 等. 复方血栓通胶囊对糖尿病大鼠视网膜抗缺氧及抗氧化能力的影响. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2012, 14(1): 41-46. DOI: DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2012.01.011. [本文引用:1]
[11] Nicolae A, Xi L, Pham TH, et al. Mutations in the JAK/STAT and RAS signaling pathways are common in intestinal T-cell lymphomas. Leukemia, 2016, 30(11): 2245-2247. DOI: DOI:10.1038/leu.2016.178. [本文引用:1]
[12] 刘春来, 刘红雨, 陈军. SOCS家族分子在肿瘤发生发展中的作用. 中国肺癌杂志, 2016, 19(9): 620-625. DOI: DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2016.09.11. [本文引用:1]
[13] Liu S, Mi WL, Li Q, et al. Spinal IL-33/ST2 signaling contributes to neuropathic pain via neuronal CaMKⅡ-CREB and astroglial JAK2-STAT3 cascades in mice. Anesthesiology, 2015, 123(5): 1154-1169. DOI: DOI:10.1097/ALN.0000000000000850. [本文引用:1]
[14] Xue ZJ, Shen L, Wang ZY, et al. STAT3 inhibitor WPl066 as a novel therapeutic agent for bCCI neuropathic pain rats. Brain Res, 2014, 1583(2): 79-88. DOI: DOI:10.1016/j.brainres.2014.07.015. [本文引用:1]
[15] 陈浩, 李七一, 陆曙. 中医药调控JAK/STAT信号通路的研究进展. 中西医结合心脑血管病杂志, 2016, 14(19): 2258-2262. DOI: DOI:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.19.016. [本文引用:1]
[16] Dudley AC, Thomas D, Best J, et al. A VEGF/JAK2/STAT5 axis may partially mediate endothelial cell tolerance to hypoxia. Biochem J, 2005, 390(Pt 2): 427-436. DOI: DOI:10.1042/BJ20050351. [本文引用:1]
[17] 杨乐, 石蕊, 申家泉, 等. JAK/STAT信号通路的激活对视网膜缺血—再灌注损伤的促进作用. 中华实验眼科杂志, 2017, 35(8): 690-694. DIO: DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-0160.. 2017. 08. 004. [本文引用:1]