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Yanjiao Huo, Yan Guo, Huaizhou Wang, Lei Li, Ningli Wang. Age-Related Changes in and Determinants of the Peripapillary Retinal Nerve Fiber Layer in Normal Adults[J]. CHINESE JOURNAL OF OPTOMETRY OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE, 2019,21(1): 35-39.  
Doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2019.01.007
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正常成年人年龄相关性视盘周围视网膜神经纤维层厚度变化及影响因素
霍妍佼, 郭彦, 王怀洲, 李蕾, 王宁利
首都医科大学附属北京同仁医院 北京同仁眼科中心 北京市眼科学与视觉科学重点实验室 100730
通讯作者：王宁利（ORCID：0000-0002-8933-4482）,Email：wningli@vip.163.com

第一作者：霍妍佼（ORCID：0000-0002-6872-0392）,Email：huoyanjiao1104@163.com

收稿日期: 2018-04-08
基金资助: 国家自然科学基金（11571031）; 首都医科大学附属北京同仁医院科研基金（2015-YJJ-ZZL-011）
摘要

目的 研究高分辨率光学相干断层扫描（HD-OCT）测得的正常成年人视盘周围视网膜神经纤维层（pRNFL）厚度随年龄的变化及其影响因素,从而为青光眼性视神经病变进展的诊断提供依据。方法 系列病例研究。选取2016年6-9月在北京同仁医院进行健康体检的某单位在职职工与退休职工,共195例（390眼）,年龄21~90岁,以10岁为一组,分为7组（21~30岁、31~40岁、41~50岁、51~60岁、61~70岁、71~80岁、81~90岁）。应用HD-OCT进行pRNFL厚度平均值及各个区域厚度参数测量,采用方差分析比较不同年龄组之间pRNFL厚度的差异,同时建立多元线性回归方程并用广义估计方程进行矫正,探讨年龄、性别、眼压、等效球镜度（SE）对pRNFL厚度平均值的影响。结果 最终195例（352眼）的数据用于分析,pRNFL厚度为（96±10）μm;在21~90岁之间,随着年龄增加,pRNFL厚度平均值减少0.21 μm/年（ χ2=46.34, P<0.001）;pRNFL厚度在40岁和70岁后分别出现陡坡样下降,其间pRNFL保持相对稳定。除年龄因素外,pRNFL变薄与SE向负值方向发展有关（ β=-1.49, χ2=11.93, P=0.001）,而与性别（ β=0.73, χ2=0.34, P=0.560）和眼压（ β=-0.24, χ2=2.10, P=0.148）无关。结论 pRNFL厚度随年龄增长而逐渐变薄,在40岁和70岁后分别出现陡坡样下降。pRNFL变薄与年龄增长、近视屈光度增高有关,而与性别和正常范围内的眼压波动无显著相关。在青光眼性视神经病变的进展分析中需要考虑这些因素的作用。

关键词: 视网膜神经纤维层; 年龄; 光学相干断层扫描
Age-Related Changes in and Determinants of the Peripapillary Retinal Nerve Fiber Layer in Normal Adults
Yanjiao Huo, Yan Guo, Huaizhou Wang, Lei Li, Ningli Wang
Beijing Ophthalmology & Visual Science Key Laboratory, Beijing Institute of Ophthalmology, Beijing Tongren Eye Center, Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing 100730, China
Corresponding author:Ningli Wang, Beijing Ophthalmology & Visual Science Key Laboratory, Beijing Institute of Ophthalmology, Beijing Tongren Eye Center, Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing 100730, China (Email: wningli@vip.163.com)
Fund:National Natural Science Foundation of China (11571031); The Scientific Research Foundation of Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University (2015-YJJ-ZZL-011)
Abstract

Objective: To determine age-related changes in and the determinants of high-definition optical coherence tomography (HD-OCT) measurements of the peripapillary retinal nerve fiber layer (pRNFL) thickness in normal adults in order to provide evidence for the progressive analysis of glaucoma.Methods: This was a case series study. One hundred ninety-five (390 eyes) people were recruited from June 2016 to September 2016 in the Beijing Tongren Hospital Health Examination Center from specific groups, including staffs and retired staffs. Age ranged from 21 to 90 years. Participants underwent Cirrus HD-OCT measurements of the pRNFL. One-way analysis of variance was used to compare mean pRNFL thickness between 7 decade-based age groups (21-30 years, 31-40 years, 41-50 years, 51-60 years, 61-70 years, 71-80 years, 81-90 years) and between sectors. Multiple regression analysis and linear regression determined the association between pRNFL thickness and age, gender, intraocular pressure (IOP) and spherical equivalent (SE).Results: Mean pRNFL thickness in the 352 eyes was 96±10 μm. Mean pRNFL thickness decreased by 0.21 μm ( χ2=46.34, P<0.001) per year with an increase in age. It showed two steep drops with age, first in the 4th and next in the 7th decade with relative stability between them. pRNFL thickness was associated with SE ( β=-1.49, χ2=11.93, P=0.001) but not with gender ( β=0.73, χ2=0.34, P=0.560) or IOP ( β=-0.24, χ2=2.10, P=0.148).Conclusions: Mean pRNFL thickness shows a small age-related linear decrease with two steep drops in the 4th and 7th decades. A thinner pRNFL was independently associated with age and a higher SE in myopia, but not with gender or IOP within the normal range. These factors should be considered if using pRNFL to detect the progression of glaucoma and other optic neuropathies.

Keyword: retinal nerve fiber layer; age; optical coherence tomography

青光眼损害的特征性表现是视网膜神经节细胞（Retinal ganglion cells, RGCs）及其轴突丢失, 继而导致视盘周围视网膜神经纤维层（Peripapillary retinal nerve fiber layer, pRNFL）变薄、视盘凹陷[1]。临床中对于青光眼的诊断通常基于视杯扩大、pRNFL变薄及相应区域的视野缺损[2]。高分辨率光学相干断层扫描（High definition-optical coherence tomography, HD-OCT）是一种光学成像技术, 具有高分辨率、断层扫描和实时测量的特点, 是辅助眼科诊断的一个重要工具。HD-OCT在青光眼诊断中的应用主要是评价pRNFL平均厚度和各个象限的厚度, 其一致性和敏感性均较好, 是诊断青光眼的可靠指标[3, 4]。

临床上对于青光眼进展的随访常常持续数年甚至终身, 青光眼性的RGCs丢失表现为pRNFL的进行性变薄。然而随着年龄增加, 也会出现pRNFL的进行性丢失。有研究显示年龄相关的pRNFL厚度丢失为0.20~0.23 μ m/年, 丢失比例大约为0.2%/年[5, 6, 7]。因此, 能够区分pRNFL的丢失是由于病理性因素还是年龄因素所致是进行青光眼进展分析的必要条件。然而, 大部分HD-OCT所包含的正常数据库仅可以判断青光眼或疑似青光眼患者单次测量的pRNFL是否在正常范围内, 但是在患者随访时, 并不能提供年龄矫正的青光眼进展分析报告。因此, 本研究目的在于研究正常人pRNFL随年龄的变化规律及其影响因素, 从而为青光眼性视神经病变进展分析提供依据。

1 对象与方法
1.1 对象

纳入标准：①最佳矫正视力（BCVA）≥ 0.5; ②等效球镜度（SE）范围-6.00~+6.00 D; ③眼压小于21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）; ④屈光介质透明, 除白内障手术外无内眼手术史; ⑤房角开放, 无黄斑疾病及视神经疾病; ⑥正常视盘结构[杯盘比< 0.5; 盘沿形态符合下方> 上方> 鼻侧> 颞侧, 即下上鼻颞（Inferior-superior-nasal-temporal, ISNT）法则; 双眼杯盘比差别< 0.2]。

排除标准：①异常视盘结构：例如杯盘比≥ 0.5[8]; 盘沿形态不符合ISNT法则; 双眼杯盘比差别≥ 0.2; 局部或弥漫性pRNFL丢失; 视盘出血或视盘斜入。②6个月内有手术或激光史。③屈光介质混浊, 干扰眼底成像及Cirrus HD-OCT成像, 成像信号强度< 6。④任何引起视神经改变的眼部或系统性疾病。

收集2016年6-9月在首都医科大学附属北京同仁医院进行健康体检的某单位在职职工和退休职工, 共195人（390眼）。所有研究对象均经2位青光眼专科医师进行筛查, 2位医师一致则入组, 如2位医师不一致则排除。将所有对象按照年龄进行分组, 以10年为一组, 分为7组：21~30岁、31~40岁、41~50岁、51~60岁、61~70岁、71~80岁、81~90岁。本研究遵循赫尔辛基宣言, 并经首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会批准（批号：TRECKY2016-012）, 所有对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

所有对象均行视力、屈光度（RK-F1, 日本佳能公司）、眼压（非接触眼压计, TX-F, 日本佳能公司）、裂隙灯显微镜、眼底照相、Cirrus HD-OCT（Cirrus 5000, 德国蔡司公司）检查。屈光度和眼压测量均行3次取其平均值。屈光度以SE的方式记录。

采用Cirrus HD-OCT（Cirrus 5000, 德国蔡司公司） （software version 8.0）进行扫描, 无需散瞳, 瞩研究对象下颌放在颌托上, 固视光标, 检查按标准方法进行[3]。所有研究对象均进行视盘模块扫描, 信号强度≥ 6的扫描才进行分析。视盘模块包含200× 200个轴向扫描, 测量范围为6 mm× 6 mm。所有HD-OCT检查均由同一位操作者在同一台设备上进行以避免测量误差。pRNFL厚度测量指标：平均值、上方区域、下方区域、颞侧区域、鼻侧区域。

1.3 统计学方法

系列病例研究。采用SPSS 16.0统计学软件进行分析。本研究测量指标的数据经K-S检验呈正态分布, 以均数± 标准差表示。简单线性回归用于分析年龄对于pRNFL平均值和各个象限厚度的作用, 年龄作为自变量, pRNFL厚度作为因变量。单因素方差分析用于比较pRNFL厚度在不同年龄组之间的差别。多元线性回归用于分析年龄、性别、眼压、SE与pRNFL厚度平均值之间的关系, 年龄、性别、眼压、SE作为自变量, pRNFL厚度平均值作为因变量, 并使用广义估计方程对双眼相关性进行矫正。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 一般资料

最终195例（352眼）纳入研究, 其中男135例（238眼）, 女60例（114眼）; 年龄为（59.0± 20.1）岁, SE为（-1.69± 1.71）D, 眼压为（13.7± 3.3）mmHg。38眼被排除：其中14眼由于屈光介质混浊, HD-OCT信号强度< 6; 24眼具有黄斑疾病。

2.2 各年龄组中pRNFL厚度和各个象限厚度值

整体pRNFL厚度为（96± 10）μ m。上方区域为（121± 18）μ m, 下方区域为（118± 23）μ m, 颞侧区域为（78± 21）μ m, 鼻侧区域为（68± 13）μ m, 各年龄组具体值见表1。

表1 各年龄组视盘周围视网膜神经纤维层厚度值和各个象限厚度值 Table 1 Comparison of average and sectoral peripapillary retinal nerve fiber layer thickness between age groups

各年龄组间平均pRNFL厚度总体差异有统计学意义（F=16.12, P< 0.001）, 其中pRNFL厚度在21~30岁和31~40岁2组之间差异无统计学意义（P=0.156）; 在41~50岁、51~60岁、61~70岁之间差异无统计学意义（P=0.235）; 在71~80岁和81~90岁之间差异无统计学意义（P=0.058）。将7组重新组合分为21~40岁、41~70岁和71~90岁3组, 其pRNFL厚度分别为（103± 8）μ m、（97± 10）μ m、（92± 8）μ m, 3组之间进行两两比较差异均有统计学意义（均P< 0.001）。

上方区域在21~30岁、31~40岁和41~50岁3组之间差异无统计学意义, 在51~60岁、61~70岁和71~80岁3组之间差异无统计学意义, 在71~80岁和81~90岁之间差异无统计学意义。颞侧区域在21~30岁、31~40岁和41~50岁3组之间差异无统计学意义。51~60岁、61~70岁、71~80岁和81~90岁之间差异无统计学意义。下方区域两两比较除在31~40岁和81~90岁之间差异有统计学意义外（P=0.048）, 其余各组两两比较差异均无统计学意义（均P> 0.05）。鼻侧区域各年龄组之间两两比较差异均无统计学意义（均P> 0.05）。

2.3 年龄对pRNFL厚度值和各个象限厚度的影响

应用广义估计方程进行简单回归分析显示, 随着年龄每增加1岁, pRNFL厚度值减少0.22 μ m（95%CI：-0.27~-0.16, χ 2=61.34, P< 0.001）; 上方区域pRNFL减少0.32 μ m（95%CI：-0.41~-0.23, χ 2=48.82, P< 0.001）; 颞侧区域pRNFL减少0.43 μ m（95%CI：-0.57~-0.28, χ 2=34.65, P< 0.001）; 对于鼻侧区域和下方区域, 年龄对pRNFL厚度无明显影响（χ 2=1.92, P=0.166; χ 2=1.17, P=0.281）。

不同年龄组进行重组后应用广义估计方程进行简单回归分析显示：pRNFL厚度平均值在31~50岁和61~80岁丢失最明显, 分别为0.37 μ m（95%CI：-0.66~-0.08, P=0.012）和0.35 μ m（95%CI：-0.78~-0.09, P=0.025）, 显著高于平均pRNFL厚度丢失（0.22 μ m, 均P< 0.001）。其他年龄组21~30岁、51~60岁和81~90岁, 年龄对pRNFL厚度丢失无明显影响（均P> 0.05）, 见表2。

表2 不同年龄组重组后年龄对pRNFL平均厚度的影响 Table 2 Simple linear regression analysis for the association between average peripapillary retinal nerve fiber layer thickness and age groups
2.4 年龄及其他影响因素对pRNFL厚度平均值的影响

多元线性回归分析结果见表3, 其中, 多因素回归分析模型的R2值为0.28（P< 0.001）。使用广义估计方程校正后显示：随着年龄增加, pRNFL厚度平均值减少0.21 μ m/年（95%CI：-0.27~-0.15）; pRNFL厚度与SE有关（P=0.001）：SE每向负值发展1 D, pRNFL厚度减少1.49 μ m（95%CI：0.64~2.33）。性别（男性=1, 女性=2）和眼压对pRNFL厚度无明显影响（均P> 0.05）。

表3 年龄、性别、眼压、SE对pRNFL厚度平均值的多元线性回归分析 Table 3 Multiple linear regression of age, gender, intraocular pressure and SE on average peripapillary retinal nerve fiber layer thickness
3 讨论

目前, 青光眼结构性损害的诊断和随访主要依靠HD-OCT测量的pRNFL厚度进行。本研究采用21~90岁人群为研究对象, 发现随着年龄增加, pRNFL厚度减少0.21 μ m/年, 与之前国外研究的丢失速度0.20~0.23 μ m/年类似[5, 6, 7]。国内研究显示pRNFL厚度随年龄丢失速度为0.26 μ m/年[9]。此外本研究发现pRNFL厚度随着年龄变化的新规律：pRNFL厚度值在21~40岁之间保持稳定, 在40岁和70岁后分别出现2次陡坡样下降, 其间保持相对稳定。pRNFL厚度的丢失速度在30~50岁和60~80岁2个区间内最快, 造成了pRNFL厚度值在40岁和70岁之后的2次陡坡样下降。有研究报道pRNFL厚度丢失在40岁以后趋势明显, 50岁以上者显著变薄[9], 与我们发现的第1个陡坡样丢失一致, 但是目前没有研究报道本研究显示的第2个陡坡的存在。可能的原因是以往的研究纳入的年长者较少, 错过了pRNFL经历的第2个陡坡下降, 也有可能是本研究样本中61~70岁年龄组的样本量相对较小, 造成平台期的假象, 这个需要在今后的研究中进一步证明。如果本研究的结果是可重复性的, 那么类似HD-OCT的光学设备所测量的结构性参数都需要进行年龄相关性的矫正, 尤其是在出现2个陡坡下降的年龄段内, 才能得出客观的青光眼进展分析报告。

pRNFL各个象限的年龄性丢失是不均匀的：随着年龄增加, 颞侧区域和上方区域pRNFL厚度变薄要高于总体pRNFL的变薄, 而下方区域和鼻侧区域与年龄无明显相关, 与之前Parikh等[10]报道的一致, 说明颞侧区域和上方区域是受年龄影响较大的区域, 而在青光眼进展研究的分析中, 上方区域、鼻侧区域和鼻下区域是主要的受累区域[11], 但颞侧区域在进展分析中变化不明显。因此, 颞侧区域和鼻侧区域可能成为区别pRNFL年龄性丢失和青光眼性丢失的重要靶点。

除此之外, 多元线性回归分析发现pRNFL厚度还与SE有关。SE每减少1 D, pRNFL厚度减少1.47 μ m, 与Kang等[12]的研究类似（1.31 μ m/D）, 说明近视性屈光度增加与pRNFL厚度变薄有关, 而且高度近视不仅导致pRNFL厚度明显变薄, 还会使pRNFL的分布模式发生变化。本研究为了尽量减少屈光度对pRNFL的影响, 仅允许低、中度近视人群入组, 将高度近视人群排除。本研究采用的是电脑验光仪客观测量, 未进行主觉验光, 可能会影响分析结果。文献报道电脑验光仪测量重复性和一致性好, 较验光师主觉验光, 平均偏差为+0.2 D[13], 两者差别很小。而且, 本研究排除屈光介质混浊的对象, 尽量减少晶状体混浊对电脑验光仪的影响。

本研究表明其他因素, 例如性别、正常范围内的眼压波动, 均不是pRNFL厚度的重要决定因素。一项多中心的纵向研究和横断面研究均证实正常范围的眼压波动对pRNFL厚度没有显著影响[14], 在本研究中应用非接触眼压计进行测量而未使用Goldmann压平眼压计测量, 也可能由于中央角膜厚度的不同影响测量结果, 在今后的研究中需进一步探讨。其他因素在本研究中没有涉及, 例如眼轴长度、中央角膜厚度、视盘参数及系统性因素等。

本研究还具有以下局限性：首先, 采取以横断面研究为基础, 分析北京地区某单位人群, 并比较10年分组的组间差别, 并不是真正意义上的年龄相关性改变。因此, 我们用特定人群代替整体, 用横断面研究来代替纵向研究做出的结论具有一定的局限性。其次, 基于医院的研究可能存在选择偏倚。本研究对象只是在接受常规身体检查时进入医院, 而不是因为有任何不适, 也未接受任何治疗。再次, 本研究对象男性多于女性, 但是结果中发现性别在pRNFL厚度中不起决定作用, 因此忽略性别对pRNFL的影响。最后, 本研究选取了被检者的双眼进行研究, 考虑到两眼之间的HD-OCT参数存在相关性, 因此, 统计分析进行了相关性矫正得出最终结果。

综上, 本研究发现pRNFL厚度随着年龄增加逐渐变薄, 在40岁和70岁后分别呈2次陡坡样下降, 其间保持相对稳定。pRNFL厚度的变薄与年龄、近视屈光度的增加有关, 而与性别和正常范围内的眼压波动无明显相关性。因此, 在青光眼性视神经病变的进展分析中需要考虑这些因素的作用。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 霍妍佼：酝酿和设计实验; 实施研究; 采集数据; 分析、解释数据; 起草文章; 统计分析。郭彦：实施研究; 采集数据。王怀洲：采集数据; 分析、解释数据; 对文章的知识性内容作批评性审阅; 行政、技术或材料支持; 指导。李蕾：采集数据; 分析、解释数据。王宁利：对文章的知识性内容作批评性审阅; 指导; 支持性贡献

The authors have declared that no competing interests exist.

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