角膜由丰富的神经纤维支配, 角膜神经纤维能够诱导眨眼反射促, 进泪液分泌并释放营养因子, 对角膜起着重要的营养作用^[1]。角膜神经还充当了一个重要的感官角色, 其将触觉、化学信号、疼痛刺激和温度感觉信号传递给大脑。由于角膜表面有着密集的神经末梢接受各种刺激信号, 因此角膜比皮肤的敏感性高300~400倍^[2]。角膜伤害感受器位于传入神经Aσ 和C纤维的轴突末端, 这是2种不同类型的伤害感受器轴突, 髓鞘化的Aσ 纤维动作电位的传导速度较快, 约为20 m/s, 而无髓鞘C纤维传导则比较慢, 约为2 m/s^[3]。这些伤害感受器均能够对有害刺激进行反应应答。

疼痛是由于痛觉感受器激活, 使电压门控离子通道开放, 其中最重要的是钠离子通道。钠离子通道含有特殊蛋白分子, 其嵌入在感受器终端膜上。当接受伤害性刺激信号时将引起膜的去极化, 达到一定阈值后触发动作电位, 通过开放电压门控钠离子通道将伤害性刺激转化为电脉冲^[3]。而当外周神经轴突损伤时可导致炎性因子的释放, 包括细胞因子、前列腺素、缓激肽、P物质^[4], 这种情况会降低痛觉感受器中电压门控离子通道的激活阈值, 从而导致外周神经系统敏感化。随着时间的推移, 中枢神经元对类似的疼痛反应兴奋阈值降低导致异位放电且频率增加及疼痛信号增强放大, 最终外周神经系统敏感化会导致中枢神经系统敏感化^[1]。Scholz和Woolf^[5]提出除了神经传导通路的病变外, 免疫和胶质细胞活化也起着重要的作用。综上所述, 我们认为神经系统功能障碍及免疫炎性反应为该病的主要病理机制。

神经病理性疼痛有痛觉过敏、异源性疼痛、自发性疼痛等特征^[6], 类似的特征也可以出现在角膜中。痛觉过敏, 即对于轻度的正常刺激或者极小的有害刺激就会产生极度的疼痛感, 比如空气、光线等, 异源性疼痛可以表现为一种由正常的非有害刺激产生的烧灼感, 比如轻微的触碰或者温和的风或光线、润滑眼液、荧光素染料, 极少情况下甚至对自身的眼泪都会产生异常性疼痛^{[7, 8]}。角膜神经痛患者常有眼部干燥、痒感、刺痛感、异物感、灼烧感等表现^[9]。这些都将导致患者产生不愉快的体验, 严重情况下影响患者的生活质量^[10]。

造成角膜神经痛的原因有很多, 包括干眼^[11]、sjö gren’ s综合征（sjö gren’ s syndrome）^[1]、单纯疱疹病毒性角膜炎^[12]、化学烧伤、复发性角膜侵蚀^[1]、纤维肌瘤及小神经纤维疾病^[1]等神经系统疾病, 其中较为常见的原因为干眼。干眼是一种多因素性并伴有泪膜功能异常及眼部症状的疾病^[13]。它常导致患者主观感觉不适, 包括视觉障碍、痒感、烧灼感、刺痛感甚至眼部疼痛^[14]。目前有研究发现泪膜渗透压的增加和眼表的炎症反应这2种因素影响着角膜神经的结构和功能^[15], 从而导致了神经性症状。

由于角膜神经痛的患者经常表现出与体征不相符的症状, 裂隙灯显微镜检查往往没有发现明显的体征^[16], 且目前对该疾病的认识不够充分, 临床上对其诊断往往具有困难。通常角膜神经痛的诊断基于患者病史、症状、神经性疼痛的典型特征以及借助眼科检查来提供神经损伤或神经功能障碍的证据。患者可能出现的症状及典型的神经性疼痛特征在前文已有阐述。使用荧光素、丽丝胺绿、孟加拉玫瑰红染色在裂隙灯显微镜下观察可以评估角膜和结膜上皮的完整性和泪膜的稳定性, 比如Schirmer试验和酚红棉线试验可以评估泪液的量。辅助检查中躯体感觉功能测试包括丙美卡因测试与角膜触觉测量法^[17]。有研究表明有严重干眼或神经性疼痛症状的患者, 角膜敏感性异常^[1]。在DwesII中对干眼定义的描述也包括干眼患者可能存在躯体感觉异常的体征^[18]。因此可以通过直接或间接触觉测量法检测出角膜敏感性, 这为躯体感觉异常提供了一定的依据。局部0.5%的盐酸丙美卡因可以减轻周围神经障碍的疼痛, 但其对中枢神经障碍疼痛没有影响。因此盐酸丙美卡因测试可以确定疼痛的来源是属于周围性还是中枢性, 区分疼痛的来源对患者的治疗具有指导意义^[19]。共焦显微镜检查是一种非侵入性的能够在角膜细胞层面成像的技术, 它可以确定是否有角膜神经纤维形态及密度的变化^[20]。有研究表明, 共焦显微镜观察显示, 角膜神经痛患者会有不同程度的上皮基底膜下神经纤维密度降低, 弯曲度、分支结构、反射率和珠光结构、神经瘤的增加^[21]。

许多研究表明生物因素, 包括神经生长因子、血管内皮生长因子、色素上皮生长因子、二十二碳烯酸、脑垂体腺细胞激活蛋白、白细胞介素-17以及T淋巴细胞等能够使神经纤维再生^{[22, 23, 24, 25]}。尤其是神经生长因子, 其通过减少激活的星形细胞和神经胶质细胞, 促进神经纤维的再生以及神经功能的恢复, 从而减轻了异源性疼痛和痛觉过敏的不适症状^[26]。自体血清中包含神经生长因子, 维生素A、表皮生长因子、纤维连接蛋白和胰岛素样生长因子-1等, 这些物质有助于神经纤维的再生^{[27, 28]}。20%是常使用的自体血清浓度, 有研究表明使用20%自体血清治疗角膜神经痛患者后, 共焦显微镜显示出角膜基底神经密度的显著增加以及神经反射率和弯曲度的降低, 而且痛觉过敏等不适症状也得到了改善。因此, 临床上常建议每天使用8次左右20%的自体血清滴眼直到症状得到缓解, 然后逐渐减量以防止复发^[17]。

由于炎症反应在角膜神经痛的发病机制中发挥着关键作用, 因此角膜神经痛的患者通常需要长期使用抗炎药物来缓解症状。已经有临床研究证实低剂量局部皮质类固醇激素与自体血清联合使用与单独使用自体血清相比, 角膜神经纤维再生能力显著提高。由于糖皮质激素能够抑制细胞因子、前列腺素和白三烯合成以及抑制白细胞的迁移, 因此已经成为抗炎治疗的主要手段。在皮质类固醇激素中, 0.5%氯替泼诺悬浮液或凝胶由于其眼内渗透较少, 因此引起眼压升高和白内障发生的概率降低^{[29, 30, 31]}。而且与其他皮质激素相比, 0.5%氯替泼诺凝胶所含的具有神经毒性的防腐剂浓度较低。因此, 对于角膜神经痛患者, 建议使用0.5%氯替泼诺混悬液或凝胶每天4次, 使用2周后逐渐减量到每天2次并持续使用2周左右, 最后根据患者对药物的反应维持每天1次, 持续使用6~12周^{[32, 33]}。除了氯替泼诺之外, 局部使用免疫抑制剂如0.05%环孢素A每天2~4次或他克莫司每天3次连续使用3~6个月也是可行的^{[34, 35, 36]}。白细胞介素-1通过促进白细胞的激活和迁移密切参与眼部表面炎症的调节, 有研究表明2.5%白介素-1受体拮抗剂阿那白滞素在减少角膜表面炎症和改善角膜上皮病变方面有较好的疗效。建议2.5%白介素-1受体拮抗剂阿那白滞素每天使用3次, 持续3~6个月^[37]。阿奇霉素能够抑制促炎细胞因子且对革兰阴性的微生物有效。目前也成功地应用于抗炎治疗, 而局部使用氯替泼诺仍是首选的治疗方法。

当并发干眼的情况下, 不含防腐剂的人工泪液、凝胶类润滑剂或自体血清可以稀释炎症介质, 降低泪液高渗透压, 有助于更好地扩散脂质层。泪小点栓塞可以增加泪河高度, 然而在并发眼表过敏的情况下, 泪小点栓塞可能会增加眼表与过敏原的接触时间并导致炎症反应^{[38, 39]}。在难治性病例中, 若存在睑缘炎和睑板腺功能障碍的情况下还应该进行眼睑热敷、睑板腺按摩、导管内睑板腺探查、强脉冲激光等综合治疗^{[40, 41, 42]}, 同时建议治疗过敏、结膜松弛、眼睑闭合不全等伴随的相关症状^[1]。

虽然症状缓解的确切机制还未阐明, 推测可能是保护角膜免受外界环境的刺激。对于难治性外周性疼痛的患者, 配戴软性绷带镜能够缓解疼痛症状^[43]。虽然一些患者能够缓解疼痛, 但使用接触镜对于严重痛觉过敏的角膜神经痛患者来说反而可能是一种有害刺激。而且长时间配戴也存在感染的风险。

角膜神经痛患者需要进行全身药物治疗以减轻疼痛, 虽然在角膜神经痛治疗中尚且没有对此类药物进行随机对照实验研究, 但我们可以从带状疱疹后神经痛和神经性疼痛的治疗经验中借鉴方法^[44]。我们建议那些不熟悉此类药物的眼科医师与神经性疼痛专家共同进行这方面的治疗。三环类抗抑郁药在治疗神经性疼痛时作为一线药物^[45]。三环类抗抑郁药通过抑制血清素和去甲肾上腺素的前突触再吸收, 以及阻断胆碱能、组胺和钠通道来发挥作用。1项随机对照研究显示, 带状疱疹后神经痛患者如每天使用25~150 mg阿米替林, 66%的患者在3周内疼痛显著减轻^[46]。另1项随机对照研究, 将去甲阿米替林与阿米替林进行比较, 结果显示2种药物的疗效相似而去甲阿米替林的不良反应更少^[47], 并建议睡觉前服用该类药物, 剂量为10~25 mg, 每3到7天增加到25~100 mg。三环类抗抑郁药常见的不良反应包括口干、便秘和镇静。同时抗惊厥的代表药物卡马西平被认为是控制三叉神经痛的一线药物^[48], 在三叉神经痛的随机对照研究中比较卡马西平与安慰剂, 70%使用卡马西平治疗的患者表现出部分或完全的疼痛缓解^[49]。在角膜神经痛患者中, 建议在夜间使用卡马西平, 以200 mg开始, 每周逐渐增加200 mg, 最终剂量达到400~1 200 mg, 每天2~3次。一旦达到了疼痛缓解程度, 剂量就可以减少到最小有效剂量, 其最常见的不良反应包括嗜睡、头痛和眩晕。

由于角膜神经痛发病机制复杂, 常常导致尽管使用了以上各种方法仍然没有缓解疼痛。近来有研究显示, 运动能够减少神经损伤后的神经免疫信号从而起到抗炎作用以及能够增加在中枢神经系统中的神经营养因子^[50]。因此, 我们建议患者每周至少进行30~45 min的心脏运动^[51]。临床试验中已经有报道Ω -3脂肪酸能够改善泪膜破裂时间和Schirmer试验的结果, 并可能改善痛觉过敏的症状^[52], 像亚麻籽油、鱼油、核桃和大豆这样的食物含有丰富的Ω -3脂肪酸, 建议摄入1 000 mg, 每天2~3次。谷蛋白通过神经炎症的诱导可能与一些特发性神经病变有关^[17]。在对角膜神经痛患者的治疗经验中无谷蛋白饮食能够减轻神经性角膜疼痛。我们建议患者接受谷蛋白敏感性测试, 如果检测结果呈阳性则不服用谷蛋白产品。在复杂难治的病例中, 还包括非侵入性经颅磁刺激和扰频器治疗等实验性方法^{[53, 54]}。