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Doi:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2019.05.008
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首次抗VEGF早期应答对视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿治疗的预测作用
蒋博, 刘畅, 张中宇, 石佳, 徐佳琪, 孙明浩, 孙大卫
哈尔滨医科大学附属第二医院眼科 150086
通讯作者：孙大卫（ORCID：0000-0002-9717-0190）,Email：drsundw@126.com

第一作者：蒋博（ORCID：0000-0001-7457-569X）,Email：eyejiangbo@126.com

收稿日期: 2018-08-18
基金资助: 黑龙江省省属高等学校基本科研业务费基础研究项目（2017LCZX42）; 黑龙江省博士后资助经费（LBH-Z18127）
摘要

目的 明确视网膜分支静脉阻塞（BRVO）导致黄斑水肿的患者首次抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗24 h后黄斑区视网膜厚度的变化是否与治疗应答相关,并分析可以预测患者长期治疗效果的阈值。方法 回顾性系列病例研究。收集2014年12月至2016年12月于哈尔滨医科大学附属第二医院眼科门诊明确诊断为BRVO且采用0.5 mg雷珠单抗玻璃体腔首次注射+PRN治疗方案的患者276例。记录注射前,注射后24 h、4~48周（每4周1次）视网膜水肿情况（光学相干断层扫描）,各观察时间点最佳矫正视力（BCVA,ETDRS视力表）,通过受试者工作特征（ROC）曲线确定预测48周能否治愈的阈值,采用Pearson相关性分析及多因素Logistic回归分析确定影响治疗效果的因素。结果 所有符合条件的60例BRVO患者（60眼）在注射后各时间点中央黄斑厚度（CMT）均有显著下降,BCVA明显提高。首次注射后24 h CMT下降值与48周CMT下降值显著相关（ r=0.664, P<0.001）,与48周时视力变化显著相关（ r=0.642, P<0.001）。ROC曲线分析显示,24 h CMT下降达18%对预后判断最具敏感性及特异性,按此阈值将入组患者分为2组：A组为CMT在24 h下降小于18%（24例）;B组为下降超过18%（36例）。Logistic回归分析分组（<18%）是治愈的预测因子（ OR：19.549,95% CI：4.324~88.378, P<0.01）,48周内视力提高分别为（13±11）字母、 （19±14）字母,2组差异有统计学意义（ t=-1.375, P<0.001）。结论 BRVO导致黄斑水肿患者的抗VEGF长期治疗效果与早期视网膜厚度变化相关,首次治疗后24 h CMT下降幅度超过18%者长期治疗效果好。

关键词: 视网膜分支静脉阻塞; 黄斑水肿; 抗血管内皮生长因子; 早期应答; 受试者工作特征曲线; 预测
Early Response after Initial Anti-VEGF Injection to Predict the Therapeutic Effect on Macular Edema Secondary to Branch Retinal Vein Occlusion
Bo Jiang, Chang Liu, Zhongyu Zhang, Jia Shi, Jiaqi Xu, Minghao Sun, Dawei Sun
Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China
Corresponding author:Dawei Sun, Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China (Email: drsundw@126.com)
Abstract

Objective: To identify the relationship between the early changes in central macular thickness (CMT) 24 hours after initial anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) injection and the long-term therapeutic effect; to determine the threshold of the long-term prognosis by measuring the receiver operating characteristic (ROC) curve in patients with macular edema (ME) secondary to branch retinal vein occlusion (BRVO). Method: This was a retrospective series of consecutive cases conducted to recruit 276 BRVO patients from December 2014 to December 2016 in the ophthalmic outpatient department of the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University. CMT was measured by OCT before injection, 24 hours after injection, and every 4 weeks up to 48 weeks. The best corrected visual acuity (BCVA) was measured by the ETDRS visual acuity scale. The threshold of the treatment effect at 48 weeks was determined by an ROC curve. Pearson correlation analysis and logistic regression analysis were used to identify the factors that might affect the treatment outcome.Results: All 60 eligible BRVO patients (60 eyes) showed a significant decrease in CMT at each time point after injection and BCVA increased significantly. The decrease in CMT at 24 hours after the first injection was significantly correlated with both the decrease in CMT at 48 weeks ( r=0.664, P<0.001), and the change in visual acuity at 48 weeks ( r=0.642, P<0.001). ROC curve analysis showed that the 18% decrease in CMT at 24 hours was the most sensitive and specific. According to this threshold, the patients were divided into two groups: 24 cases in group A decreased less than 18% at 24 hours and 36 cases in group B decreased more than 18%. The logistic regression analysis group (<18%) was a positive predictor of cure ( OR: 19.549, 95% CI: 4.324-88.378, P<0.01). The improvement in visual acuity was 13±11 and 19±14 letters, respectively, and the difference was statistically significant ( t=-1.375, P<0.001). Conclusion: The long-term therapeutic effect of ME secondary to BRVO in patients is correlated with the decline in CMT 24 hours after the first anti-VEGF injection using OCT, the decrease more than 18% predicts a good the long-term therapeutic effect.

Keyword: branch retinal vein occlusion; macular edema; anti-VEGF; early response; receiver operating characteristic curve; predict

视网膜静脉阻塞（Retinal vein occlusion, RVO）是全球范围内第二大视网膜血管性疾病, 而40岁以上人群中, 视网膜分支静脉阻塞（Branch retinal vein occlusion, BRVO）的患病率更高, 为视网膜中央静脉阻塞的4倍以上[1]。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）升高导致的黄斑水肿（Macular edema, ME）是RVO患者视力下降的主要原因[2, 3, 4, 5]。近年来, 玻璃体注射抗VEGF药物已经成为RVO患者治疗ME的首选治疗方案[6], 尤其是针对BRVO患者, 抗VEGF治疗可以显著降低中央黄斑厚度（Central macular thickness, CMT）和有效提高视力, 相对于视网膜光凝术有着更好的治疗效果[7]。但是在临床中有部分患者治疗后水肿仍然持续或反复发生, 需要多次注射, 效果却不佳, 在新生血管性黄斑变性的患者中这种情况称为顽固性ME或难治性ME[8], 而在RVO患者中目前无明确的定义。

光学相干断层扫描（OCT）是临床中检测CMT变化的常用手段, 是评价黄斑水肿治疗效果及再治疗的重要指标之一[9]。研究发现, 抗VEGF治疗后患者的CMT在24 h内下降速度不同[10], 这是否代表着不同患者对药物应答反应有差异, 而这种早期应答与长期治疗的效果是否有联系, 目前尚无这方面的报道。

因此, 本研究主要为了明确BRVO患者在首次接受抗VEGF后CMT早期的变化与长期疗效是否存在相关性; 如果相关, 通过受试者工作特征（Receiver operating characteristic, ROC）曲线找出最具判断性的早期变化阈值[11], 从而在临床中通过OCT检查及早判断出难治性ME的患者, 及时调整治疗方案。

1 对象与方法
1.1 对象

收集2014年12月至2016年12月于哈尔滨医科大学附属第二医院眼科门诊就诊的BRVO患者276例, 患者均接受同一术者单次或多次玻璃体腔药物注射。纳入标准：①患者年龄> 18岁; ②症状持续时间不超过3个月; ③在3个月内未接受过内眼治疗且无其他视网膜疾病史; ④荧光素眼底血管造影（FFA）和OCT检查显示明显的黄斑区水肿（CMT≥ 300 μ m）, 但无明显的缺血表现; ⑤患者治疗前ETDRS测量的最佳矫正视力（BCVA）在34~73字母（相当于国际标准视力表0.1~0.5）之间; ⑥已进行完善的眼科检查并且检查图像清晰可用于统计分析。排除标准：①有玻璃体牵拉综合征、黄斑前膜等其他可能引起ME的玻璃体黄斑界面性疾病; ②3个月内有过内眼手术, 有过眼内或眼周注药史; ③眼内进行过视网膜激光治疗; ④有任何屈光介质混浊影响OCT及FFA检查, 或影响眼底评估; ⑤眼压大于21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）; ⑥未按时规律随访达12个月。本研究遵循赫尔辛基宣言。

1.2 基本检查

统计患者的基本信息, 包括性别、年龄、发病时间。记录患者注射前1 d, 注射后24 h、4~48周（每4周1次）的眼部情况, 包括：①ETDRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study）视力表检查视力及BCVA的检测; ②眼压仪（Full Auto Tonometer TX-F, 日本Canon公司）测量眼压; ③频域相干光断层成像（Spectral-domainoptical coherence tomography, SD-OCT, 德国Heidelberg Engineering公司）检测黄斑中心凹1 mm2范围内的最高厚度（从内界膜至Bruch膜的垂直距离）记录为CMT; ④通过FFA（HRA2, 德国Heidelberg Engineering公司）判断视网膜无灌注情况, 明确为非缺血型BRVO。

1.3 治疗方案

采用首次注射+Prorenata（PRN）的治疗方案进行雷珠单抗0.5 mg/0.05 ml玻璃体腔注射, 每4周随访1次至48周。再治疗的标准为：①OCT显示CMT比上1次随访时增加> 100 μ m; ②OCT可见视网膜内液和（或）视网膜下液; ③最近1次治疗水肿后持续或复发; ④视力下降超过5个字母。

1.4 统计学方法

回顾性系列病例研究。采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。对于服从正态分布且方差齐性的计量资料, 采用均数± 标准差表示, 2个组间变量比较采取独立样本t检验。治疗前后比较采用配对样本t检验; 计数资料以构成比（%）来表示, 组间比较采用卡方检验。采用Pearson相关性分析24 h CMT下降量与48周时CMT下降量、视力变化的关系。将48周时连续3次随访未注射且OCT测量CMT值≤ 230 μ m, 无视网膜内液或视网膜下液作为治愈的标准, 通过ROC曲线下面积（Area under the curve, AUC）判断24 h CMT下降阈值。Logistic回归分析基线因素（分组、年龄、性别、基线CMT）对48周CMT的影响。以P≤ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 患者基线特征分析

根据入选和排除标准筛选276例BRVO患者得到符合条件的患者60例（60眼）, 其中男27例, 女33例, 年龄（58.3± 11.9）岁, 在研究期间未发生眼部或全身严重不良事件, 如眼内炎或心脑血管血栓栓塞事件。

2.2 CMT早期应答与长期疗效关系

注射前24 h CMT值为（494± 76）μ m, 在接受首次治疗24 h后显著下降至（384± 52）μ m（t=11.33, P< 0.001）, 24 h平均下降率为19.9%; 在48周时CMT下降至（223± 34）μ m（t=17.34, P< 0.001）, 见图1。基线BCVA为（54± 20）个字母, 在48周时显著提高到（71± 11）个字母（t=-14.77, P< 0.001）。

图1. BRVO患者抗VEGF治疗前和治疗后48周内各时间点CMT值
BRVO, 视网膜分支静脉阻塞; VEGF, 血管内皮生长因子; CMT, 中央黄斑厚度; 1至14分别为注射前24 h, 首次治疗后24 h及治疗后4周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周Figure 1. CMT of BRVO patients at different time points before and within 48 weeks after anti-VEGF treatment.
BRVO, branch retinal vein occlusion; VEGF, vascular endothelial growth factor; CMT, central macular thickness; 1 to 14 are respectively before injection, 24 hours after the first treatment, and 4 to 48 weeks after treatment

进一步分析发现, 首次治疗后24 h CMT下降值与48周下降值显著相关（r=0.664, P< 0.001）, 与48周视力变化显著相关（r=0.642, P< 0.001）。见图2-3。

图2. BRVO患者抗VEGF治疗后24 h的CMT下降值与48周下降值的相关性
BRVO, 视网膜分支静脉阻塞; VEGF, 血管内皮生长因子; CMT, 中央黄斑厚度Figure 2. Correlation between the decrease in CMT 24 hours after VEGF injection and the decline in CMT after 48 weeks in patients with BRVO.
BRVO, branch retinal vein occlusion; VEGF, vascular endothelial growth factor; CMT, central macular thickness.

图3. BRVO患者抗VEGF治疗后24 h的CMT下降值与48周BCVA变化的相关性
BRVO, 视网膜分支静脉阻塞; VEGF, 血管内皮生长因子; BCVA, 最佳矫正视力; CMT, 中央黄斑厚度Figure 3. Correlation between the decrease in CMT 24 hours after VEGF injection and the change in BCVA at 48 weeks in patients with BRVO.
BRVO, branch retinal vein occlusion; VEGF, vascular endothelial growth factor; BCVA, best corrected visual acuity; CMT, central macular thickness.

2.3 长期治疗效果的对比分析

按照48周时OCT检查的结果, 将患者分为治愈与未治愈2组, 治愈组38例, 未治愈组22例, 2组患者的基线CMT无差别, 但治疗后24 h治愈组CMT下降值、下降率显著高于未治愈组（t=-1.554、4.403, P< 0.001）, 见表1。根据24 h CMT平均下降率20%判断患者长期是否治愈, 其敏感性为0.77, 特异性为0.66。而通过ROC曲线分析显示, 当首次治疗后24 h时CMT下降18%最具敏感性和特异性, 分别为0.816和0.773, 此外, AUC为0.815（SE=0.062, P< 0.001）。见图4。

表1 48周时BRVO治愈组与未治愈组基线情况及治疗前后CMT变化情况的比较 Table 1 Comparison of baseline factors and changes of CMT before and after treatment between different therapeutic effects BRVO groups at 48 weeks

图4. 48周时BRVO患者治愈情况与治疗后24 h CMT下降幅度关系的受试者工作特征（ROC）曲线
BRVO, 视网膜分支静脉阻塞; CMT, 中央黄斑厚度Figure 4. Receiver operating characteristic (ROC) curve of the relationship between the therapeutic effects of BRVO patients at 48 weeks and the decrease of CMT 24 hours after treatment.
BRVO, branch retinal vein occlusion; CMT, central macular thickness.

2.4 早期下降辐度不同组间的比较

以24 h CMT下降幅度是否超过18%为标准, 将入组患者分为A组（CMT下降小于18%）和B组（CMT下降超过18%）。在48周时, A组24眼中, 7眼治愈, 17眼未治愈; B组36眼中, 31眼治愈, 5眼未治愈。

2组的基线情况差异均无统计学意义[性别（χ 2= 1.385, P=0.244）、年龄（χ 2=0.370, P=0.543）、CMT（t=0.15, P=0.36）、BCVA（t=-0.98, P=0.94）]。2组CMT在治疗后各时间点与其基线时相比显著下降（P< 0.001）, 见图5。在48周时, 虽然2组CMT都恢复到正常（t=0.761, P=0.22）, 但B组注射次数显著少于A组（t=-7.713, P< 0.001）, 而且在24周后基本不再需要治疗, B组患者BCVA比A组改善更多（t=-1.375, P< 0.001）, 有23眼视力提高超过15个字母（64%）。见表2。

图5. 早期应答反应2组各时间点CMT的比较
A组：CMT下降小于18%; B组：CMT下降大于18%。1至14分别为注射前24 h, 首次治疗后24 h及治疗后4周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周。与注射前24 h比较, 各时间点差异均有统计学意义Figure 5. Comparison of early response to CMT in both groups at different time points.
Group A: CMT decreased less than 18%; Group B: CMT decreased more than 18%. 1 to 14 are respectively before injection, 24 hours after the first treatment, and 4 to 48 weeks after treatment. Compared with 24 hours before injection, CTM values were significant after injection.

表2 BRVO患者早期下降幅度不同组抗VEGF治疗24 h与48周时的比较 Table 2 Comparison of early change of BRVO patients between two groups at 24 h and 48 weeks after anti-VEGF treatment

Logistic回归分析显示分组（CMT下降小于18%）是治愈预测因子, 其OR为19.549, 95%CI为4.324~88.378（P< 0.001）, 年龄（< 50岁）也是治愈正预测因子, 其OR为0.507, 95%CI为0.105~2.444（P=0.041）。见表3。

表3 影响48周BRVO治愈因素的多因素分析 Table 3 Logistic regression analysis of factors affecting cure in patients with BRVO at 48 weeks
3 讨论

目前普遍认为, BRVO主要的发病机制可能是动脉、静脉处于共同的鞘膜内, 由于动脉僵硬造成机械性压迫, 静脉受压后血流紊乱、中断继而发生缺血[12], 造成包括以VEGF为主的细胞因子水平的升高。BRVO的自然病程变异较大[13], 大部分患者预后较好, 但也有一部分患者预后差, 即使接受了治疗但水肿仍持续存在或反复发生, 而持续的水肿造成视网膜感光细胞的损伤, 视力很难获得显著的改善。所以, 在临床中需要找到快速简便的方法, 尽早发现难治性或顽固性ME的患者, 及时更换治疗方案或治疗药物, 期待能够取得良好的治疗效果。本研究中, 对于BRVO导致的ME患者在接受首次抗VEGF治疗后, 通过OCT中CMT早期下降幅度作为治疗效果的应答, 并分析出可预测长期治疗效果的阈值, 通过与此阈值的比较, 简单快速判断出此类患者是否能治愈, 在临床上起到一定的指导作用。

许多研究已经证明, 抗VEGF治疗可以降低BRVO患者CMT, 显著改善视力。BRAVO（BRAnch Retinal Vein Occlusion, NCT00486018）研究显示, 12个月时BRVO患者CMT下降了347 μ m, 视力提高了18.3个字母[14], 这个结果高于本研究中48周时CMT下降了253 μ m, 视力提高了16.7个字母。这是由于BRAVO研究中采用的治疗方案是每月0.5 mg雷珠单抗连续注射6个月, 所以患者水肿的显著消退和视力的良好改善来源于持续的抗VEGF治疗。但经过RETAIN研究（bRanch rETinal vein occlusion or centrAl retinal veIn occlusioN , NCT01198327）48个月的观察, 仍有半数患者ME未吸收, 而这部分患者视力改善有限, 需要多次抗VEGF治疗。更重要的是, BRVO患者长期视力的改善主要来源于前6个月视力的提高, 长期视力的结果与6个月时无明显差异[15]。因此, 如果早期可以预测出患者的治疗效果, 有效改善视力, 将对临床治疗的效果有着重大的意义。

在目前已报道的研究中, 都是分析治疗前基线因素用来预测抗VEGF治疗的效果, 包括基线BCVA、基线CMT、年龄、病程、是否存在黄斑缺血以及外层视网膜的完整性等[16, 17, 18], 本研究首次通过治疗开始后的早期形态学变化判断治疗的应答情况, 通过Pearson相关性分析, 得出了CMT在首次治疗24 h后下降越多, 48周时下降越显著, 而且视力改善越好。在此基础上, 本研究把治愈的标准设定为：连续3次随访未进行治疗, 且CMT小于230 μ m, 无视网膜内液及视网膜下液。应用ROC曲线来确定出预测性的早期应答阈值, 当患者首次抗VEGF治疗24 h后CMT下降超过18%, 可能通过较少的注射治疗达到长期治愈, 其AUC为0.815, AUC越接近1, 其诊断准确率越高。进一步的多因素分析显示, 分组对长期治愈的结果有预测性, CMT早期下降得慢是长期治愈的危险因素。所以早期CMT下降幅度可以作为临床中治疗开始后简单、直观、便捷判断治疗效果的方法之一。

虽然Sonoda等[10]研究发现玻璃体腔注射贝伐单抗后最早3 h CMT开始下降, 而雷珠单抗的穿透率和结合率要高于贝伐单抗[19], CMT发生变化的时间可能更早。但是, 视网膜过早的厚度变化不能排除注射后眼压的影响, 容易对CMT测量造成影响, 而且药物可以在玻璃体腔内和视网膜中24 h保持着相似的高浓度[20]。因此, 本研究把24 h的CMT厚度变化作为早期应答的观察点。

从ME发生发展的机制上分析, 当血-视网膜屏障受到破坏后导致液体渗漏, 细胞内液及细胞外液的积聚超过自身清除能力时发生了ME, 而Müller细胞是视网膜间质中调控水和离子浓度的重要参与者之一[21, 22, 23]。因此, 有些患者CMT在注射后迅速下降, 可能是由于自身血-视网膜屏障紧密连接功能破坏并不严重, 渗漏比较轻微, 而且Müller细胞的泵功能依然活跃, 所以水肿消退显著; 如果注射之后视网膜厚度没有明显变化, 可能说明血-视网膜的紧密连接破坏严重渗漏持续而Müller细胞也遭到损伤, 所以即使长期治疗, 效果还是不佳。在本研究中A组1例患者在治疗前CMT为503 μ m, 接受首次治疗24 h下降至427 μ m, 在48周内接受了6次治疗后CMT为291 μ m, 但仍有视网膜内液存在; B组的患者在治疗前CMT为527 μ m, 接受首次治疗24 h下降至422 μ m, 在48周内接受了2次治疗后CMT为225 μ m。因此, 在抗VEGF治疗后早期视网膜厚度的下降幅度也许体现了视网膜屏障功能和Müller细胞的状态, 代表了治疗早期的应答反应, 所以早期CMT下降幅度大的患者较少的治疗就可以达到治愈。

本研究存在一定的局限性, 为回顾性分析, 非随机对照研究, 但研究中按着相同的治疗方案和标准在跨度2年的时间内筛选患者, 尽量使研究资料保持一致性。此外, 在今后的研究中将考虑进行多中心研究, 纳入不同地区的人群, 扩大样本量进行随机对照研究。

总而言之, CMT早期变化可以作为评价患者抗VEGF治疗应答的一个标准, 如果在治疗开始早期就可以预测到长期效果, 对于一些难治性或顽固性ME患者, 医师可以尽早调整治疗方案, 避免由于长期反复水肿造成视力的不可逆性损伤, 也可以最大限度地减少患者和社会的经济负担。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 蒋博：参与选题、收集数据、设计、资料的分析和解释; 撰写论文; 根据编辑部的修改意见进行修改。刘畅：收集数据、设计、资料的分析和解释; 根据编辑部的修改意见进行修改。张中宇：参与选题、设计及修改论文的结果、结论。石佳：收集数据、资料的分析和解释。徐佳琪：收集数据、资料的分析和解释。孙明浩：参与选题、修改论文的结果、结论。孙大卫：参与选题、设计、资料的分析和解释, 修改论文中关键性结果、结论, 根据编辑部的修改意见进行核修

The authors have declared that no competing interests exist.

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