引用本文
王君喆, 徐琳琳, 朱伟, 牟国营. PTK、PRK和CXL联合治疗LASIK术后角膜膨隆的临床疗效[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2017,19(1): 20-24.
WANG Junzhe, XU Linlin, ZHU Wei, MU Guoying. Efficacy and safety of PTK and PRK combined with CXL on post-LASIK keratectasia[J]. CHINESE JOURNAL OF OPTOMETRY OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE, 2017,19(1): 20-24.
Doi:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2017.01.005  
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PTK、PRK和CXL联合治疗LASIK术后角膜膨隆的临床疗效
王君喆, 徐琳琳, 朱伟, 牟国营
250021 济南,山东大学附属省立医院眼科
通讯作者:牟国营,Email：mgyeyes@163.com
收稿日期: 2016-04-08
摘要

目的 联合准分子激光治疗性角膜切削术（PTK）、准分子激光屈光性角膜切削术（PRK）和核黄素诱导的长波紫外线角膜胶原交联术（CXL）对准分子激光原位角膜摩镶术（LASIK）术后角膜膨隆进行交联和屈光重建,评价该方法对LASIK术后角膜膨隆的临床疗效。方法 前瞻性自身对照研究。选择早中期LAISK术后角膜膨隆患者14例（16眼）,均采用PTK+PRK+CXL进行治疗,记录术前及术后1、3、6个月的裸眼视力（UCVA）、最佳矫正视力（BCVA）、角膜前表面最大曲率（Kmax）值、中央角膜厚度（CCT）、角膜内皮细胞密度（ECD）。应用Wilcoxon符号秩和检验行数据分析。结果 16只患眼术前的LogMAR UCVA中位数为0.50,术后l、3、6个月的logMAR UCVA中位数分别为0.10、0.10和0.00,与术前相比均提高（ P<0.01）;术后1、3、6个月Kmax的中位数值分别为44.80、44.85、45.20 D,均较术前（47.15 D）降低（ P<0.05）;角膜厚度的中位数值在术后1、3、6个月分别为450、422、420 μm,与术前差异均有统计学意义（ P<0.01）。而术后1、3、6个月的BCVA、ECD与术前差异均无统计学意义。结论 PTK+PRK+CXL治疗LAISK术后角膜膨隆安全、有效,术后UCVA提高、Kmax降低。

关键词: 角膜胶原交联术; 角膜膨隆; 准分子激光治疗性角膜切削术; 准分子激光屈光性角膜切削术; 屈光重建
doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2017.01.005
Efficacy and safety of PTK and PRK combined with CXL on post-LASIK keratectasia
WANG Junzhe, XU Linlin, ZHU Wei, MU Guoying
Department of Ophthalmology, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250021, China
Corresponding author: MU Guoying, Email: mgyeyes@163.com
Abstract

Objective To evaluate the efficacy and safety of phototherapeutic keratectomy (PTK) and photorefractive keratectomy (PRK) combined with corneal collagen cross-linking (CXL) in preventing the progression of post-laser-assisted in situ keratomileusis (LASIK) keratectasia.Methods In this prospective, self-controlled study, 16 eyes of 14 patients with post-LASIK keratectasia underwent PTK and PRK combined with CXL procedures. None of the 14 patients had keratoconus before LASIK. The main outcomes were measured and recorded at baseline and at months 1, 3, and 6 after LASIK. The measured parameters included logarithm of the minimum angle of resolution (LogMAR) of the uncorrected visual acuity (UCVA), LogMAR of the best-corrected visual acuity (BCVA), central corneal thickness (CCT), maximum front keratometry (Kmax), and endothelial cell density (ECD). Data were analyzed using Wilcoxon rank sum test.Results PTK and PRK combined with CXL appeared to halt the progression of post-LASIK keratectasia without apparent complications. LogMAR UCVA improvements were statistically significant ( P<0.01) at 1, 3, and 6 months postoperatively ( M=0.10, 0.10, and 0.00, respectively). There was also a significant reduction in Kmax ( P<0.05) at postoperative months 1, 3 and 6. At 6 months after surgery, M of CCT was decreased ( P<0.01). There were no significant changes in LogMAR BCVA or ECD during 6 months of follow-up.Conclusion PTK+PRK+CXL is effective and safe in treating post-LASIK keratectasia. Without apparent complications, it can improve UCVA and reduce Kmax after surgery.

Keyword: Corneal collagen cross-linking; Keratectasia; Phototherapeutic keratectomy; Photorefractive keratectomy; Refractive reconstruction

准分子激光原位角膜磨镶术（LASIK）术后角膜膨隆是最为严重的术后并发症之一, 其主要表现包括角膜曲率进行性变陡、角膜逐渐变薄及角膜地形图异常、裸眼视力（UCVA）及最佳矫正视力（BCVA）不断下降、散光增加、暗视力下降等, 角膜膨隆多发生于术后2年内[1], 也有术后数年发病的报道[2]。继1998年Seiler等[3]首次报道之后, 病例不断增加, 其发病率为0.04%~0.6%[1, 4, 5, 6], 由于部分术后患者没有密切随访, 其实际发病率可能更高。目前角膜膨隆的治疗包括配戴硬性透气性角膜接触镜（RGPCL）、角膜基质环植入、角膜交联和角膜移植等。1998年角膜交联技术首次应用于圆锥角膜的治疗并取得理想效果, 是目前唯一有效控制圆锥角膜发展的微创治疗方式, 有研究表明用于治疗LASIK术后角膜膨隆同样有效[7]。但是单纯角膜交联术后角膜K值降低量有限、视力提升不明显, 本研究拟采用准分子激光治疗性角膜切削术（Phototherapeutic keratectomy, PTK）去除角膜上皮, 角膜瓣上行准分子激光屈光性角膜切削术（PRK）进行屈光矫正, 然后行角膜胶原交联（Corneal collagen cross-linking, CXL）, 目的是在控制膨隆发展的同时进行屈光矫正, 从而更好地提升患者的视功能。

1 对象与方法
1.1 对象

纳入标准：⑴明确的LASIK手术史。⑵术后连续复查角膜地形图至少半年, 出现以下症状中至少2项：①视力进行性下降, 矫正视力< 1.0; ②K值持续进行性增加：角膜地形图显示角膜前表面中央曲率≥ 47 D, 或< 47 D, 但角膜中心下方3 mm处与上方3 mm处曲率差值> 3 D, 双眼角膜中央曲率差值> 1 D; ③裂隙灯显微镜检查发现角膜基质变薄、锥状向前膨隆。⑶角膜顶点K值< 60 D。⑷剩余角膜基质床厚度≥ 250 μ m, 且预计PRK术后角膜最薄点厚度≥ 300 μ m。⑸近视和（或）散光在-5 D以内。

排除标准：⑴患有其他眼部疾患; ⑵预计PTK+ PRK术后角膜最薄点厚度< 300 μ m; ⑶角膜中央瘢痕; ⑷近3周内有硬性角膜接触镜配戴史。

选择2014年1月至2015年1月在我院就诊的LASIK术后角膜膨隆患者, 共14例（16眼）, 年龄18~33岁, 平均（27.1± 5.3）岁。本研究经医院伦理委员会论证, 告知所有患者所参与研究的情况并签署知情同意书。

1.2 治疗过程

常规消毒、洗眼、表面麻醉, 首先用准分子激光（WaveLight EX500 Excimer, 美国Alcon公司）PTK程序去除角膜中央上皮50 μ m, 然后在角膜瓣上行激光消融, 各患者角膜瓣厚度均在140 μ m左右, 根据不同的屈光度与角膜厚度的综合考量, 切削深度为30~70 μ m不等, 最大屈光矫正5 D。PRK术后再行角膜交联术, 点0.1%低渗核黄素溶液（珠海经济特区生物化学制药厂）, 每5分钟 1次, 持续30 min至角膜厚度> 400 μ m且前房有核黄素颗粒, 开始紫外线照射, 紫外线交联仪（UV-X illumination system version 1000, 瑞士Zurich Instruments公司）波长为365 nm, 能量密度为3 mW/cm2, 照射时间为30 min, 照射距离为5 cm, 光束直径为9 mm, 照射过程中每3分钟点1次0.1%核黄素溶液。术后3 d内配戴绷带式软镜, 予左氧氟沙星滴眼液、氟米龙滴眼液点术眼。

1.3 统计学方法

前瞻性自身对照研究。采用SPSS 17.0软件进行数据分析。记录术前和术后1、3、6个月UCVA、BCVA、角膜前表面最大曲率（Kmax）值、中央角膜厚度（CCT）、角膜内皮细胞计数（Endothelial cell density, ECD）。应用Wilcoxon符号秩和检验对所得数据进行统计分析。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者角膜上皮于术后3 d内愈合, 角膜刺激症状消失, 无角膜感染等并发症发生。治疗前后视力、Kmax、CCT及ECD变化见表1。

表1 PTK+PRK+CXL治疗前后视力、角膜前表面最大曲率（Kmax）、角膜厚度（CCT）及角膜内皮细胞密度（ECD）变化{16眼, [中位数（P25, P75）]} Table 1 Clinical characteristics before and after phototherapeutic keratectomy (PTK), photorefractive keratectomy (PRK) combined with corneal collagen crosslinking （CXL） in preventing the progression of post-LASIK keratectasia (16 eyes, [M(P25, P75)])

术后1、3、6个月的UCVA与术前比较有所提高, 差异有统计学意义（P< 0.01）。术后1、3、6个月Kmax与术前比较均减小（P< 0.05）, 术后1个月K值减小较明显, 之后K值基本趋于稳定, 术后1、3、6个月Kmax两两比较差异均无统计学意义（P> 0.05）。术后1、3、6个月CCT均较术前减小（P< 0.01）。BCVA、ECD术前与术后不同时间点比较差异均无统计学意义（P> 0.05）。

3 讨论

角膜膨隆是LASIK术后最为严重的并发症之一, 1998年Seiler等[3]首次报道。目前关于该并发症的报道越来越多, 其中较多的是关于LASIK术后角膜膨隆的危险因素的研究[8, 9, 10, 11], 并且有研究就其危险因素制定出危险预测评分系统— — “ The Randleman Ectasia Risk Score System” [12], 目前该评分系统所确定的危险因素包括术前角膜地形图异常、剩余角膜基质床厚度过薄、年龄因素、中央角膜厚度不足和高度屈光不正等[13], 其中术前角膜地形图异常和剩余角膜基质床厚度过薄被认为是最关键的两个危险因素[13, 14]。

多数观点认为相当一部分患者术前即存在潜在的角膜地形图异常：不对称性角膜前表面变陡或眼球子午线上方或下方角膜呈现蝴蝶状变陡等[13, 14], 即顿挫型圆锥角膜（Forme fruste keratoconus）, 而屈光手术激活或加速了其发病进程, 是目前LASIK术后角膜膨隆发生的主要原因之一[15, 16, 17], 因此严格的LASIK术前筛查是预防术后膨隆发生的关键[4, 18, 19]。而对于剩余角膜基质床厚度具体数值的讨论, 1995年至1999年期间, 多数学者认为至少200 μ m比较安全, 到2002年认为至少保留250 μ m比较安全, 2002年以后, 更多学者提倡将最小剩余角膜基质床厚度提高到280~300 μ m[13]。还有部分观点认为其发病与Ⅲ 型胶原蛋白、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达以及多种炎性因子产生, 诱导角膜基质的溶解、细胞凋亡等有关[20]。

另有研究提出LASIK术后角膜膨隆的发病主要与LASIK术中制作角膜瓣, 切削角膜基质导致角膜板层分离, 纤维间断裂而导致角膜生物力学强度削弱（生物力学退化）有关[21], 并提出“ 组织改变比例（Percentage of tissue altered, PTA）” 的概念[22], 认为角膜瓣厚度（Flap thickness, FT）、切削深度（Ablation depth, AD）及CCT三者共同影响着LASIK术后角膜生物力学特性的改变, 即：PTA=（FT+AD）/CCT, 同时认为比起这三者各自独立的影响, 高PTA值与术后角膜膨隆的关系更加密切[22, 23, 24]。因此, 除术前严格筛选患者, 精准计算角膜瓣和切削厚度及术中精准操作外, 避免PTA值过大是防止术后出现角膜膨隆的另一重要措施。

相比后部角膜基质, 前部角膜基质板层的排列更加紧密, 相互之间交联也更加致密, 承担着更大的抗张作用, 而LASIK手术从角膜表面基质层将其环形切开, 恰恰使得一部分前部基质的生物力学功能丧失, 局部抗张力下降, 再加上对瓣下更深的局部基质进行切削, 更加使张力进一步集中在这块最薄弱的区域, 这块区域无法抵抗眼压和角膜后表面的压力, 就很可能发生角膜膨隆。有学者估计, 正常角膜的抗张力在LASIK术后可能会减弱27%[25]。本研究中所进行的角膜切削是在原有的角膜瓣上进行的, 因此原有FT、AD不变, CCT减小, 而角膜交联从一定程度上增加了角膜生物力学强度, 数据分析显示术后3个月到6个月角膜CCT和Kmax均趋于稳定（P> 0.05）, 证明此种治疗对于角膜生物力学的影响总体来说是积极的。至于本治疗对角膜的生物力学远期有何种影响, 还需要在更长时间的随访中进一步研究证实。

角膜交联术通过改变角膜生物力学特性, 治疗LASIK术后角膜膨隆, 不仅能有效延缓病情的进展, 还能部分逆转角膜膨隆的病变[7]。但单纯角膜交联术提高患者视力的能力非常有限, 因此许多学者开始将角膜交联术与角膜屈光手术相结合, 其中有很多关于与PRK结合的报道[26, 27, 28, 29], 但目前此类联合疗法多用以改善原发性圆锥角膜患者的视力, 尚缺乏对LASIK术后角膜膨隆患者联合治疗的报道。

本研究通过联合PTK+PRK和角膜交联术, 对LASIK术后角膜膨隆进行治疗, 目的是在保证安全的前提下更大程度地改善患者的视力。使用PTK去上皮, 避免了使用传统板层刀去上皮可能造成的LASIK术后角膜瓣移位的风险; 在原角膜瓣基础上进行PRK, 既可以提高患者的视力, 又不影响角膜的生物力学特性。本研究结果表明：患眼角膜顶点最大K值术后开始逐渐减小最终趋于稳定, 说明此疗法可以延缓LASIK术后角膜膨隆病变的发展; 而且患者术后UCVA较术前明显提高, 角膜厚度在术后3、6个月明显变薄并趋于稳定, 这和PRK矫正了屈光度有关。角膜内皮计数较术前无明显变化（P> 0.05）, 证明了此种疗法的安全性。本研究结果表明PTK、PRK联合角膜交联术可以有效提高患者的视力并延缓角膜膨隆的发展, 说明该联合疗法将有可能成为术后膨隆患者的另一种新的选择。对于此联合疗法的远期效果和安全性, 我们将继续随访研究, 不断改进治疗方案, 争取形成一种更加系统有效的治疗方法。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 王君喆：酝酿和设计实验, 实施研究, 采集数据, 分析、解释数据, 文章撰写及统计分析。徐琳琳：酝酿和设计实验, 对文章的知识性内容作批评性审阅。朱伟：对文章的知识性内容作批评性审阅, 行政、技术或材料支持。牟国营：酝酿和设计实验, 对文章的知识性内容作批评性审阅, 行政、技术或材料支持; 指导; 支持性贡献

The authors have declared that no competing interests exist.

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