引用本文
李蕙, 姜茹欣, 睢瑞芳. 一真性小眼球家系的临床及视觉电生理特征[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2017,19(3): 136-140.
LI Hui, JIANG Ruxin, SUI Ruifang. Clinical and electrophysiological features of a nanophthalmos pedigree[J]. CHINESE jOURNAL OF OPTOMETRY OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE, 2017,19(3): 136-140.
Doi:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2017.03.003  
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一真性小眼球家系的临床及视觉电生理特征
李蕙, 姜茹欣, 睢瑞芳
100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院眼科
通信作者：睢瑞芳,Email:hrfsui@163.com
收稿日期: 2017-02-19
基金资助: 美国抗盲基金（CD-CL-0214-0631-PUMCH）
摘要

目的 了解家族性真性小眼球患者的眼部临床特征及视觉电生理特征。方法 家系临床研究。于北京协和医院眼科收集一真性小眼球家系,分析其遗传方式和临床特点,并对家系成员中的患者进行详细眼科检查,包括视力、眼底、眼轴长度、光学相干断层扫描（OCT）、图形视觉诱发电位（PVEP）、图形视网膜电图（PERG）、全视野视网膜电图（ERG）等检查。结果 该家系连续3代共11人,5例患者,每代均有患者且存在父子传递,属于常染色体显性遗传。因其中2例患者行动不便,部分病例资料从当地医院的检查记录中获得。先证者及其他4例患者就诊时最佳矫正视力均低于0.8 LogMAR。3例患者双眼眼轴长度均较正常人短,为17.27~18.85 mm,以前房和玻璃体腔长度缩短为主。3例患者视盘小、色红。3例患者OCT检查显示黄斑中心凹厚度明显增加（大于280 μm）。视觉电生理检查显示PVEP P100峰时及幅值正常,PERG各波正常;全视野ERG显示为a波及b波振幅增高,且明显高于本院年龄相匹配的正常人。结论 真性小眼球可以呈常染色体显性遗传,患者视力低于正常,黄斑中心凹增厚,而全视野ERG表现为超高型。

关键词: 真性小眼球; 遗传性疾病; 视觉电生理; 表型
Clinical and electrophysiological features of a nanophthalmos pedigree
LI Hui, JIANG Ruxin, SUI Ruifang
Department of Ophthalmology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China
Corresponding author: SUI Ruifang, Email: hrfsui@163.com
Fund:Foundation Fighting Blindness of USA (CD-CL-0214-0631-PUMCH)
Abstract

Objective To understand the clinical features and electrophysiological characteristics of familial nanophthalmos.Methods Pedigree clinical research was performed on a family with nanophthalmos. Detailed ocular examinations including visual acuity, fundus ophthalmoscopy, axial length, optical coherence tomography (OCT), pattern visual evoked potential (PVEP), pattern electroretinogram (PERG), and full-field ERG were obtained for each of the family members.Results Three consecutive generations, including five affected subjects were confirmed in this family. Affected subjects occurred in all three consecutive generations, and father to son transmission occurred, which was consistent with autosomal dominant inheritance. The best corrected visual acuity of five patients was lower than 0.8 LogMAR, and axial length of three patients ranged from 17.27 to 18.85 mm with shortening of the anterior chamber and the vitreous cavity. Three patients had a small crowded optic disc, and one had a normal fundus. OCT examination showed normal retinal morphology but increased foveal thickness (>280 μm). Visual electrophysiological tests revealed normal P100 latency and amplitude in the affected subjects. The PERG was normal but both a- and b- wave amplitudes were significantly higher than the age matched normal subjects for full-field ERG.Conclusion The nanophthalmos condition can be inherited in an autosomal dominant pattern. The presenting visual acuity was less than normal for all patients, and the foveal thickness was increased with a supernormal full-field ERG response.

Keyword: Nanophthalmos; Genetic diseases; Visual electrophysiology; Phenotype

真性小眼球是一种发育异常的遗传性眼部疾病, 系胚裂闭合后眼球发育停止所致, 眼轴长度 ≤ 20.5 mm, 眼球体积小, 约为正常眼球的2/3, 不伴其他眼部畸形和全身病变, 为先天性小眼球的一种。临床上, 真性小眼球多表现为小角膜、眼球前后径短、高度远视等, 无眼部其他异常。先天性小眼球的患病率为0.008%~0.032%[1, 2, 3, 4, 5], 中国报道的患病率为0.009%[6], 属常见的遗传性眼病[7, 8]。但以散发病例报道居多, 家族遗传性报道少见。

家族遗传性真性小眼球遗传方式多样, 有常染色体显性遗传[9, 10]、常染色体隐性遗传[11, 12]和X连锁隐性遗传[13]。但目前尚无学者报道真性小眼球家系的临床视觉电生理检查结果, 在此, 笔者报道一个常染色体显性遗传的真性小眼球家系的临床及视觉电生理特征, 以供同仁参考。

1 对象与方法
1.1 对象

家系临床研究。该家系来自中国北方, 汉族, 3代成员共11人。先证者为女性, 7岁, 父母发现其视力不佳来北京协和医院眼科门诊就诊。因发现家族中多人均视力不佳, 有高度远视, 即对该家系进行了相关临床检查, 并绘制家系图（见图1）, 进行系谱分析。所有患者详细记录发病年龄、眼部疾病情况。本研究通过北京协和医院伦理委员会审核, 所有患者或其监护人均签署知情同意书。

图1 真性小眼球家系图谱。█患病男性, ●患病女性, □健康男性, ○健康女性, ↗先证者Figure 1 Pedigree of familial nanophthalmos. █ Male nanophthalmos subject, ●Female nanophthalmos subject, □Male healthy subject, ○Female healthy subject, ↗proband.

1.2 检查方法

除Ⅰ -1外4例患者均行视力（用LogMAR表示）、屈光度、眼前节、散瞳眼底、眼底彩色照相及眼轴等眼部检查。对于年龄小于12岁者采用1%阿托品眼膏麻痹睫状肌验光; 年龄12岁及以上者进行复方托品酰胺散瞳验光。3例患者及正常人Ⅱ -2行光学相干断层扫描（OCT）检查（3D-OCT-1000, 日本Topcon公司）, 并与来自本院的年龄相匹配的正常人[14]进行比较; 电生理检查使用RETIport视觉电生理仪（RETI-Scan 21, 德国高视远望公司）记录图形视觉诱发电位（Pattern visual evoked potential, PVEP）、图形视网膜电图（Pattern electroretinogram, PERG）及全视野ERG, 刺激器为全视野Q450 LED Ganzfeld刺激器, 刺激条件及检查过程完全按照国际临床视觉电生理学会（ISCEV）标准[15]的要求, 并且与来自本院的年龄相匹配的正常人的电生理结果[16]进行比较。Ⅰ -1及Ⅱ -3因行动不便, 未能就诊, 其病史资料根据当地医院病历记录获得。

2 结果

该家系3代成员中共5例符合真性小眼球的诊断[4], 即眼轴长度均小于20.5 mm, 同时不伴有眼部畸形或者全身疾病, 其中男3例, 女2例。均表现为自幼视力不佳。家系中无近亲结婚史。连续3代均有发病; 男女均有发病; 凡是患病者, 双亲中即有一方患病, 双亲均未患病, 子女也未患病, 并且存在父子传递, 符合常染色体显性遗传模式, 见图1。

5例患者中, Ⅲ -3为先证者, 女, 7岁。因自幼视力欠佳就诊。右眼最佳矫正视力（BCVA） 0.8 LogMAR, 眼轴长度17.31 mm, 屈光度+10.00 D+1.00× 90; 左眼BCVA 0.8 LogMAR, 眼轴长度17.27 mm, 屈光度+10.00 D+1.00× 75。色觉正常, 眼前节正常, 眼底见视盘小, 局部似有隆起, 颜色偏红, 黄斑区正常。OCT结果（见图2）显示黄斑区形态正常, 但中心凹厚度为右眼289 μ m, 左眼327 μ m, 较我院年龄相匹配的正常人厚[14], 其增厚主要以视网膜内层增厚为主。双眼PVEP及PERG正常。全视野ERG（见图3）显示明适应、暗适应a、b波振幅均明显高于正常人, 尤其是明视3.0反应、闪烁光反应及暗视3.0反应中b波振幅增高明显, 暗视3.0反应中b/a波比值在正常范围。先证者经过半年屈光矫正治疗, 其视力有所提高, 双眼BCVA均为0.4 LogMAR。正常人Ⅱ -2和患者Ⅲ -2、Ⅲ -3、Ⅱ -5的各项指标见表1。

图2 真性小眼球家系中正常人（Ⅱ -2）及患者（Ⅲ -3、Ⅱ -5、Ⅲ -2）的眼底图和光学相干断层扫描（OCT）结果。A-D分别为Ⅱ -2、Ⅲ -3、Ⅱ -5和Ⅲ -2的眼底图; E-H分别为Ⅱ -2、Ⅲ -3、Ⅱ -5和Ⅲ -2的OCT结果Figure 2 The color fundus photographs and optical coherence tomography images of the patients with nanophthalmos. Fundus photographs （A-D） of control subject Ⅱ -2 and patients, Ⅲ -3, Ⅱ -5, and Ⅲ -2, respectively. Optical coherence tomography images （E-H） of the macular area of control subject Ⅱ -2 and patients, Ⅲ -3, Ⅱ -5, and Ⅲ -2, respectively.

图3 真性小眼球家系中正常人（Ⅱ -2）及患者（Ⅱ -3、Ⅲ -2、Ⅲ -3）的全视野视网膜电图Figure 3 Full-field electroretinograms comparing a representative control subject （Ⅱ -2） and three patients （Ⅱ -3, Ⅲ -2, and Ⅲ -3） with nanophthalmos. St, scotopic; Pt, photopic; OPs, oscillatory potentials.

表1 真性小眼球家系中正常人和患者各项指标 Table 1 Ocular structure parameters and refraction of the nanophthalmos family

Ⅰ -1及Ⅱ -3患者因行动不便未来我院检查, 外院病例资料显示双眼视力低于1.0 LogMAR, 双眼晶状体混浊, 眼底看不清, 眼轴均小于19 mm。多年来, 患者自觉视力一直变化不大。其余3例患者BCVA均低于0.8 LogMAR, 高度远视, 屈光度大于+10.0 D。晶状体厚度正常, 前房和玻璃体长度小于正常人, 眼轴长度均小于20.5 mm。OCT显示黄斑中心凹厚度均在280 μ m以上, 并且以内层增厚为主, 本院的年龄相匹配的正常人黄斑厚度为（232± 21）μ m[14]。3例患者的电生理检查结果显示双眼PVEP及PERG均正常, FERG显示各项振幅（见表2）均明显高于本院年龄相匹配的正常人范围值[16]（见表3）。

表2 真性小眼球家系中正常人和患者全视野视网膜电图各项反应振幅（μ V） Table 2 Full field electroretinogram responses amplitudes （μ V） of the nanophthalmos subjects

St, scotopic; b, b wave; a, a wave; Pt, photopic; OPs, oscillatory potentials.

表3 本院12岁以下及成人全视野视网膜电图检查的正常范围（μ V） Table 3 Full field electroretinogram 95% normal values （μ V） for children under 12 and adults
3 讨论

真性小眼球是一种发育异常的遗传性眼部疾病, 眼球体积明显减小, 约为正常眼球的2/3, 眼轴长度通常≤ 20.5 mm。患者男女发病率接近, 多双眼发病。在本家系中, 男女患者均有, 且双眼发病, 根据系谱分析, 符合常染色体显性遗传方式。

真性小眼球是胚裂闭合后眼球发育停滞所致的眼球前后径小于正常眼, 不伴其他眼部畸形和全身病变。Khairallah等[17]研究发现后段眼轴长度异常而前段眼轴长度正常的小眼球均为高度远视（+12~+19 D）。在本研究的家系中, 所有患者屈光度均大于+7 D, 为高度远视, 而且球内晶状体厚度正常, 眼前段正常, 后段眼轴长度较正常缩短, 符合真性小眼球诊断。

本研究家系中, OCT检查显示患者黄斑形态正常, 中心凹厚度较正常人增厚, 且增厚的视网膜主要以内层为主, 这可能与高度远视患者的黄斑中心凹内层视网膜残留增厚[18]有关。据报道, 高度远视的视网膜增厚主要是由于黄斑中心凹处残存的神经纤维层、节细胞层、内丛状层、内核层、外丛状层和外核层等的增厚[19]。

本组患者的PVEP和PERG均表现为正常。PVEP主要用于诊断视路疾病[20], PERG用来评价黄斑区视网膜神经节细胞的功能[21]。这2项检查的结果取决于视网膜尤其是黄斑和视路功能是否正常, 而真性小眼球患者仅仅是由于眼轴长度的缩短, 其视网膜光感受器、双极细胞与节细胞的结构正常, 功能未降低, 因此PVEP和PERG振幅正常, 峰时也在正常范围内。

全视野ERG的a波起源于光感受器细胞, b波起源于内核层的双极细胞或Mü ller细胞, 波形的正常依赖于脉络膜和视网膜结构的完整和功能正常。本研究发现真性小眼球家系中患者的a、b波振幅明显增高, 峰时处于正常范围内, 其中Ⅲ -2、Ⅲ -3患者b/a比值与正常人比较是正常的, 进一步分析a波振幅的增高与b波振幅的增高是等比例的, 提示真性小眼球患者的视网膜和脉络膜功能可能并未受累, 振幅增高是眼轴的缩短所致。当眼轴明显缩短时, 同一光强度对视网膜的刺激较正常眼轴的患者要高, 则电极记录的各信号强度也增加, ERG的a、b波振幅会同比增高, 所以高度远视患者的全视野ERG结果可呈超高型。国外曾报道真性小眼球患者的多焦ERG提示黄斑中心功能正常, 经过屈光矫正治疗后患者的视力提高[22, 23]。在本家系中, 先证者7岁, 视网膜功能正常, 经屈光矫正治疗6个月后视力由0.8 LogMAR提高到0.4 LogMAR。这也提示真性小眼球患者仅仅是眼轴较正常人缩短, 但结构正常, 早期行屈光矫正是可以提高生活质量的。

本家系是一个少见的不伴全身或者眼部异常的常染色体显性遗传的真性小眼球家系, 视力较正常人低, 高度远视, 但视网膜结构正常、功能未降低, 全视野ERG为超高型改变, 早期行屈光矫正后视力提高。提示如果真性小眼球患者的视网膜功能正常, 应早期行屈光矫正和弱视训练来提高生活质量。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 李蕙：收集数据, 参与选题、设计及资料的分析和解释; 撰写论文; 对编辑部的修改意见进行修改。姜茹欣：收集数据, 参与选题、设计和修改论文的结果、结论。睢瑞芳：参与选题、设计、资料的分析和解释; 修改论文中关键性结果结论, 对编辑部的修改意见进行核修

The authors have declared that no competing interests exist.

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