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Doi:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2017.03.006  
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青光眼视网膜血氧饱和度与结构功能损害程度的相关分析
聂莉, 吴西施, 沈丽君, 王君, 虞冠舜, 潘伟华, 廉恒丽
310020 温州医科大学附属眼视光医院杭州院区
通信作者：沈丽君,Email:slj@mail.eye.ac.cn
收稿日期: 2016-10-19
基金资助: 浙江省医药卫生科研基金（2017KY496）; 温州市科技计划项目（Y20160463,Y20160444）
摘要

目的 比较青光眼与正常人视网膜血氧饱和度的差异,分析青光眼患者中视网膜血氧饱和度与结构功能损害程度的相关性。方法 病例对照研究。选取原发性开角型青光眼患者28例（35眼）为青光眼组,记录患者年龄、性别、眼压、血压、杯盘比,并进行中心30°阈值视野检测和光学相干断层扫描（OCT）检测视乳头旁视网膜神经纤维层（RNFL）厚度,并纳入27例（41眼）正常人作为对照组,采用视网膜血氧饱和度分析仪测量青光眼患者和正常人视网膜血管血氧饱和度。2组动静脉血氧饱和度差异比较采用独立样本 t检验。采用Pearson或Spearman秩相关分析对青光眼组视网膜血氧饱和度与年龄、眼压、血压、杯盘比、视野平均缺损（MD）、视野指数（VFI）、视乳头旁RNFL厚度进行相关分析。结果 青光眼组与正常对照组的视网膜动脉血氧饱和度差异无统计学意义,青光眼组静脉血氧饱和度较对照组高（ t=4.017, P<0.001）,动静脉血氧饱和度差值较小（ t=-4.431, P<0.001）。青光眼组视网膜动脉血氧饱和度、静脉血氧饱和度、动静脉血氧饱和度差值与年龄、眼压、血压均无线性相关性。视网膜动脉血氧饱和度与杯盘比、视野MD、VFI、视乳头旁RNFL厚度等均无线性相关。视网膜静脉血氧饱和度与杯盘比、视野MD值呈正相关（杯盘比： r=0.418, P=0.012;视野MD： r=0.504, P=0.002）,与RNFL厚度、VFI呈负相关（RNFL： r=-0.514, P=0.002;VFI： r=-0.470, P=0.004）。视网膜动静脉血氧饱和度差值与杯盘比、视野MD均呈负相关（杯盘比： r=-0.390, P=0.021;视野MD： r=-0.478, P=0.004）,与VFI、视乳头旁RNFL厚度呈正相关（VFI： r=0.449, P=0.007;RNFL： r=0.385, P=0.022）。结论 随着青光眼加重,静脉血氧饱和度增加,动静脉血氧饱和度差值降低。青光眼患者视网膜耗氧量降低可能与视网膜神经组织萎缩有关。

关键词: 青光眼; 视网膜血氧饱和度; 杯盘比; 视野; 视网膜神经纤维层厚度
Correlation of retinal vessel oxygen saturation with structural and functional damage in glaucoma
NIE Li, WU Xishi, SHEN Lijun, WANG Jun, YU Guanshun, PAN Weihua, LIAN Hengli
Eye Hospital of Wenzhou Medical University, Hangzhou 310020, China
Corresponding author: SHEN Lijun, Email: slj@mail.eye.ac.cn
Fund:Medicine and Health Science and Technology Project of Zhejiang Province (2017KY496); Science and Technology Planning Project of Wenzhou (Y20160463, Y20160444)
Abstract

Objective To determine if retinal oxygen metabolism is different in glaucoma patients compared to healthy subjects and to determine if retinal vessel oxygen saturation is correlated with structural and functional damage in glaucoma patients.Methods This case control study included 28 patients (35 eyes) with primary open-angle glaucoma and 27 healthy individuals(41 eyes). Visual fields were measured with a Humphrey field analyzer. Optical coherence tomography (OCT) was performed to detect the thickness of the retinal nerve fiber layer (RNFL) in glaucoma patients. Retinal vessel oxygen saturation was measured in glaucoma patients and healthy individuals with a non-invasive spectrophotometric retinal oximeter. Statistical analysis was performed using independent t-test and Pearson′s correlation.Results There was no significant difference in retinal arteriole oxygen saturation between glaucoma patients and healthy individuals. However, the oxygen saturation in venules was higher and the arteriovenous difference was lower in glaucoma patients ( t=4.017, P<0.001; t=-4.431, P<0.001). Retinal arteriolar oxygen saturation was not associated with age, intraocular pressure, blood pressure, cup-to-disc ratio, mean deviation (MD), visual field index (VFI), or RNFL thickness in glaucoma patients. The retinal oxygen saturation in both the venules and arteriovenous (AV) difference was not correlated with age, intraocular pressure, or blood pressure in glaucoma patients. Retinal venous oxygen saturation was positively correlated with the cup-to-disc ratio ( r=0.418, P=0.012) and MD ( r=0.504, P=0.002) and negatively correlated with RNFL thickness ( r=-0.514, P=0.002) and VFI ( r=-0.470, P=0.004) in glaucoma patients. On the other hand, the AV difference was negatively correlated with the cup-to-disc ratio ( r=-0.390, P=0.021) and MD ( r=-0.478, P=0.004) and positively correlated with RNFL thickness ( r=0.385, P=0.022) and VFI ( r=0.449, P=0.007) in glaucoma patients.Conclusion Severe glaucomatous damage is associated with increased oxygen saturation in venules and a decrease in the AV difference in retinal oxygen saturation, suggesting that reduced retinal oxygen consumption is related to the atrophy of the retinal nerve fibers.

Keyword: Glaucoma; Retinal vessel oxygen saturation; Cup-to-disc ratio; Visual fields; Retinal nerve fiber layer thickness

青光眼是视网膜神经节细胞进行性损害、进而导致神经纤维层变薄、视乳头凹陷的慢性进展性眼病, 其发病机制尚不明确, 目前主要支持机械压迫学说和缺血学说[1]。对青光眼诊断和疗效评估的指标目前主要有眼压、视野及视乳头旁神经纤维层（Retinal nerve fibre layer, RNFL）厚度等。越来越多的证据证实尽管眼压是青光眼发展的基本因素, 但并非唯一因素, 血管痉挛、血流速度降低引起视网膜视神经缺血缺氧也是重要原因。随着视网膜血氧饱和度分析仪的问世, 青光眼的视网膜氧利用率和组织代谢改变也受到了广泛的关注。本研究比较了青光眼患者与正常人视网膜血氧饱和度的差异, 并对青光眼中视网膜血氧饱和度与视野相关指数、杯盘比、视乳头旁RNFL厚度等反映视网膜功能结构损害的指标进行相关分析, 探讨青光眼中视网膜血氧饱和度随病程进展的变化趋势。现将结果报告如下。

1 对象与方法
1.1 对象

选取2015年6-7月来我院就诊的28例原发性开角型青光眼患者（35眼）作为青光眼组。青光眼纳入标准：①多次视野检查均为青光眼特征性视野改变, 与青光眼视神经病变相一致的视乳头和RNFL厚度改变, 且既往有过高眼压的病史, 目前通过用药或手术使眼压控制在21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以内; ②年龄40岁以上, 排除角膜病变、中重度白内障、高度近视、眼底病变等其他眼病; ③除抗青光眼手术外, 排除其他内眼手术史, 青光眼手术后至少半年以上; ④排除影响微循环的全身疾病, 如糖尿病、甲状腺功能异常等, 高血压患者需口服药物降压至正常水平。正常对照组为年龄、性别相匹配的健康志愿者27例（41眼）, 眼压和血压均在正常范围。所有研究对象均进行相关眼科检查, 包括视力、眼压（Goldman眼压计）、眼底、视野（Humphrey视野计）、光学相干断层扫描（OCT）。

本研究经我院伦理委员会批准, 研究前详细告知患者研究内容及相关风险, 并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 视网膜血氧饱和度检测 应用视网膜血氧饱和度分析仪（Oxymap T1, 冰岛Oxymap ehf公司）系统（见图1A）进行眼底照相, 通过滤波器获取600 nm和570 nm不同波长光束下的眼底照片, 经Oxymap系统的软件分析后可直接显示视网膜动、静脉血氧饱和度（见图1B）。本研究选取眼底图片上距离视盘中心1.5~3.0 PD处的一级或二级视网膜动静脉, 剔除长度< 50 μ m的血管, 根据公式平均血氧饱和度=（S1× d14+S2× d24+……+ Si× di4）/（d14+d24+……+di4）（S：血氧饱和度, d：血管直径）分别计算视网膜动脉及静脉平均血氧饱和度。所有患者在散瞳暗适应2 min后进行检测。

图1 视网膜血氧饱和度分析仪及其拍摄的眼底伪彩图。A：视网膜血氧饱和度分析仪由眼底照相机及数字转换器组成; B：通过软件计算可直接在眼底伪彩色图上显示视网膜动静脉血氧饱和度, 右侧色彩级差标尺表明每一种颜色对应的血氧饱和度Figure 1 Retinal oximeter and the fundus pseudo-color chart. A: The retinal oximeter consists of a fundus camera and digital converter; B: Retinal vessel oxygen saturation can be directly displayed on the fundus pseudo-color chart through software calculation. The color scale on the right corresponds to the blood oxygen saturation.

1.2.2 视野检测 应用Humphrey视野分析仪（750i, 德国卡尔蔡司公司）进行视野检测, 所有患者均有自动视野检查经历, 在自然瞳孔、矫正屈光不正状态下完成视野检测。所有检查均由同一位有经验的检查者完成, 并在每次检查前均对患者进行必要的指导。采用的阈值检测程序为SITA standard（30-2）程序, 检查参数：视野检查均选择Ⅲ 型视标, 持续时间200 ms, 背景光亮度31.5 ASB。固视丢失率≤ 20%, 假阳性率≤ 15%, 假阴性率≤ 15%视为结果可信。取视野平均缺损（Mean defect, MD）和视野指数（Visual field index, VFI）作为评价指标。VFI能间接反映视野损害的程度, 正常人为100%, 损害越重, 值越小。

1.2.3 视乳头旁RNFL厚度检测 由同一位经验丰富检查者应用日本Topcon公司3D-OCT测定视乳头旁RNFL厚度。所有患者在自然瞳孔下, 注视仪器中的固视光标, 选择青光眼模块, 环扫模式（直径3.24 mm, 1024 A-scans）对视乳头进行扫描, 通过软件自动分析获得视乳头全周平均RNFL厚度值。

1.3 统计学方法

病例对照研究。采用SPSS 20.0统计软件包进行数据分析处理, 正态分布计量资料以x± s表示, 非正态分布计量资料用中位数与四分位数间距M（Q1, Q3）表示。2组动静脉血氧饱和度差异比较满足正态分布及方差齐性时采用独立样本t检验, 否则采用两独立样本资料非参数检验。对青光眼患者视网膜动脉血氧饱和度、静脉血氧饱和度及动静脉血氧饱和度差值分别与年龄、眼压、血压、杯盘比、视野MD、VFI、视乳头旁RNFL厚度进行Pearson相关分析或Spearman秩相关分析。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 一般资料

28例原发性开角型青光眼患者中男17例, 女11例, 平均（53.8± 14.1）岁。眼压9.2~20.1 mmHg, 平均（15.4± 3.3）mmHg, 收缩压（132.1± 10.4）mmHg, 舒张压（76.2± 8.6）mmHg。5例有高血压病史。5眼曾行小梁切除术, 1眼行引流阀植入术, 1眼行Express引流器植入术, 25眼应用1~2种降眼压药物, 其中17眼应用前列腺素类降眼压药物, 2眼应用盐酸卡替洛尔, 6眼应用前列腺素类药物联合盐酸卡替洛尔。根据视野MD来分期, 早期MD< 6.0 dB, 中期6.0 dB≤ MD≤ 12 dB, 晚期MD> 12.0 dB, 其中早期20眼, 中期6眼, 晚期9眼。正常组27例（41眼）, 其中男15例, 女12例, 平均（57.6± 15.3）岁, 眼压（13.9± 2.8）mmHg, 收缩压（129.7± 14.3）mmHg, 舒张压（80.2± 10.3）mmHg。2组年龄、性别、眼压、血压等基线资料比较差异无统计学意义。

2.2 青光眼组与正常对照组视网膜血氧饱和度比较

青光眼组与正常对照组视网膜动脉、静脉血氧饱和度及动静脉血氧饱和度差值见表1。2组视网膜动脉血氧饱和度差异无统计学意义（t=0.730, P=0.468）, 2组视网膜静脉血氧饱和度比较, 青光眼组较正常对照组高, 差异有统计学意义（t=4.017, P< 0.001）, 2组视网膜动静脉血氧饱和度差值比较, 青光眼组较正常对照组低, 差异有统计学意义（t=-4.431, P< 0.001）。

表1 青光眼组与正常对照组中视网膜血氧饱和度比较（%, ） Table 1 Comparison of retinal vessel oxygen saturation in healthy and glaucoma subjects (%, )
2.3 青光眼组视网膜血氧饱和度的相关性分析

青光眼组杯盘比、视野MD、VFI为非正态分布, 进行分析时使用Spearman秩相关分析, 其余检测指标为正态分布, 使用Pearson相关分析。杯盘比为0.70（0.60, 0.80）, 视野MD为4.20（2.20, 10.40）dB, VFI为95%（66.00%, 98.00%）, 视乳头旁RNFL厚度为（84.26± 17.09）μ m。

视网膜动脉血氧饱和度、静脉血氧饱和度、动静脉血氧饱和度差值与年龄、眼压、血压均无线性相关性。视网膜动脉血氧饱和度与杯盘比、视野MD、VFI、视乳头RNFL厚度等均无线性相关。视网膜静脉血氧饱和度与杯盘比、视野MD值呈正相关（杯盘比：r=0.418, P=0.012; 视野MD：r=0.504, P=0.002）, 与RNFL厚度和VFI呈负相关（RNFL：r=-0.514, P=0.002; VFI：r=-0.470, P=0.004）。视网膜动静脉血氧饱和度差值与杯盘比及视野MD均呈负相关（杯盘比：r=-0.390, P=0.021; 视野MD：r=-0.478, P=0.004）, 与VFI值和视乳头旁RNFL厚度呈正相关（VFI：r=0.449, P=0.007; RNFL：r=0.385, P=0.022）。

3 讨论

青光眼是一种具有特征性视神经损伤和相应视功能损害的视神经病变, 目前认为机械压迫和组织缺血是青光眼发病的重要机制[2]。机械学说认为眼压升高直接压迫视神经, 阻断了视神经的轴浆流, 轴突蛋白的生成和转运减少, 导致细胞代谢受损[3]。缺血学说认为青光眼的视网膜血管自动调节功能障碍, 引起视网膜供血不足, 降低视神经对眼压的耐受性[1]。已有较多的研究证明在青光眼中存在视网膜血管直径变细[4]、脉络膜血流减少[5]、球后血流速度减慢[6, 7]和眼内灌注不足[8]等情况。由于技术的限制, 对于青光眼中视网膜组织代谢的变化情况却知之甚少。近年来, 视网膜血氧饱和度分析作为一项可以检测视网膜氧耗量的技术, 为青光眼视网膜代谢水平和青光眼视神经组织及功能损害之间关系的研究提供了技术支持。

视网膜血氧饱和度分析仪是一种新型的无创视网膜成像技术, 通过配套软件对不同波长的图像进行分析可得到选定视网膜血管的血氧饱和度数据。本研究中青光眼组的动脉血氧饱和度和正常对照组差异无统计学意义, 而动静脉血氧饱和度差值变小说明了视网膜组织耗氧量减少。有学者发现严重视野缺损眼的静脉血氧饱和度高于轻度视野缺损眼, 且代表视网膜氧消耗量的动静脉血氧饱和度差值低于轻度视野缺损眼, 推测青光眼组织代谢减少与视网膜神经组织萎缩引起的氧需求减少有关[9]。然而, 这个解释只是一种假设, 并未获得青光眼组织和功能损害方面的研究证据支持。因此在本研究中, 我们将视网膜血氧饱和度与视功能损害指标及组织结构改变指标进行综合分析, 探讨青光眼视网膜血氧饱和度与眼压、杯盘比、视野改变及视乳头旁RNFL厚度的相关性。

在本研究中, 青光眼患者视网膜动脉血氧饱和度和各因素无相关关系, 与Michelson和Scibor[10]、Olafsdottir等[11]、Vandewalle等[12]的研究结果一致, 考虑为视网膜动脉血氧饱和度主要由呼吸循环决定, 和青光眼的严重程度无关。视网膜动脉、静脉血氧饱和度与眼压无关, 可能因本研究患者的眼压均控制在正常范围, 眼压对视网膜血供的影响不显著。本研究患者个别有高血压病史, 但通过用药均控制在正常水平, 所以统计出的视网膜血氧饱和度和血压没有相关性。有动物实验表明, 眼压升高会引起视神经氧分压下降, 而降低眼压则氧分压回升, 说明眼压影响视神经氧供应[13]。O′ Connell等[14]通过按压眼睑引起眼压急性升高, 发现视网膜动脉血氧饱和度未发生变化, 而静脉血氧饱和度降低, 认为这一改变与眼压升高引起血管变形、变细, 血流减少有关, 由于动脉直径变小导致供血不足, 缺氧的视网膜各层组织从单位体积血液里吸取的氧气量增加, 从而使得静脉血氧饱和度下降。其动脉血氧饱和度无改变, 与正常人差异无统计学意义, 而静脉血氧饱和度改变趋势与本研究结果相反, 我们推测两者静脉血氧饱和度改变的机制或有不同, 原因可能如下：①上述研究眼压为急性升高, 而本研究患者眼压均在正常范围, 因此不存在眼压升高引起血管变形的机制; ②上述研究中眼压急性升高眼无视神经组织萎缩, 而本研究对象存在青光眼视网膜RNFL萎缩, 可能为视网膜氧需求减少而导致静脉血氧饱和度升高。

本研究发现视网膜静脉血氧饱和度与杯盘比及视野MD呈正相关, 与视乳头旁RNFL厚度和VFI值呈负相关, 说明无论是视功能方面还是组织结构上, 随着青光眼的病程进展, 视网膜静脉血氧饱和度逐渐升高, 反映视网膜组织氧耗量的动静脉饱和度差值逐渐下降, 说明视网膜组织对氧的摄取利用减少与视神经组织萎缩相关, 但两者何为因果, 根据本研究结果尚难以说明。曾有研究证明青光眼视网膜和视神经中缺氧诱导因子（HIF-1a）表达增加[15], 且高眼压时视神经氧分压降低[13], 均说明青光眼中存在缺氧情况, 而缺氧引起细胞凋亡亦有大量的研究结果支持[16, 17]。当细胞凋亡增加时, 氧的需求量亦随之降低。因此我们认为视网膜组织内氧消耗量下降与视神经节细胞凋亡萎缩之间可能互为因果。除此之外, 是否存在其他引起组织对氧摄取量降低的原因, 如血管直径、血流速度等, 需要后续的研究进一步探讨。

本组青光眼患者中, 有少部分为行滤过手术后的, 有报道显示滤过手术后, 视网膜动脉血氧饱和度较术前有2%的增加, 静脉血氧饱和度和动静脉血氧饱和度无明显改变, 推测可能的原因为青光眼术后眼压下降使得视网膜血液循环改善进而动脉血氧饱和度增加, 但该研究入选对象为手术后1个月的患者, 且研究结果受手术前后用药及眼压改变等因素的干扰[18]。本研究入组的为术后至少半年的患者, 原理上滤过手术史对本研究结果的干扰不大, 关于青光眼手术对视网膜血氧饱和度影响的相关研究报道较少, 以后还需要大样本的对照研究来进一步验证。

本研究中, 大部分青光眼患者接受降眼压药物治疗, 有研究认为布林佐胺和多佐胺可以提高视网膜静脉血氧饱和度[19], 但也有相反的研究结果认为碳酸甘酶抑制剂虽然可以加速视网膜血液循环但不影响视网膜血氧饱和度[20], 还有学者在噻吗洛尔治疗的基础上增加多佐胺后发现视网膜血氧饱和度保持不变[21]。有研究认为噻吗洛尔也不影响视网膜血氧饱和度[20]。本研究中大部分患者使用前列腺素类药物控制眼压, 目前还未见关于前列腺素类药物是否影响视网膜血氧饱和度的相关研究报道, 青光眼药物对视网膜血氧饱和度的影响仍需要更深入的前瞻性对照研究加以确定。

本研究结果表明, 随着青光眼加重, 视网膜动脉血氧饱和度无明显变化, 静脉血氧饱和度增加, 动静脉血氧饱和度差值降低, 青光眼患者视网膜耗氧量降低可能与视网膜神经纤维层萎缩有关。本研究具有一定的局限性, 首先该设备无法对相对细小的血管进行准确测量, 因此本研究仅分析了距离视盘1.5~3.0 PD之间并且直径大于60 μ m的血管, 所得结果并不能完全反映全视网膜血管血氧饱和度的变化。再者视网膜血氧饱和度受一些潜在的因素影响, 比如降眼压药物[19]、手术与否[18]等, 对本研究结果可能造成一定的干扰。这些不足还有待今后技术的进一步更新以及更大样本量的前瞻性对照研究来完善。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 聂莉、吴西施：收集数据, 参与选题、设计及资料的分析和解释; 撰写论文; 对编辑部的修改意见进行修改。沈丽君、潘伟华：参与选题、设计和修改论文的结果、结论。王君、虞冠舜：采集数据及资料的收集。廉恒丽：对编辑部的统计学修改意见进行核修

Acknowledgment: Medicine and Health Science and Technology Project of Zhejiang Province (2017KY496); Science and Technology Planning Project of Wenzhou (Y20160463, Y20160444)

The authors have declared that no competing interests exist.

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