近视是世界范围内最常见的眼部异常之一,形觉剥夺或镜片诱导可形成实验性近视。褪黑素(MLT)作为眼部一种重要的神经内分泌激素及近视相关因子,在近视发生发展中起着重要作用。本综述就MLT在眼部的分布及合成影响因素、与眼球生长节律及多巴胺的关系方面,阐述MLT与形觉剥夺性近视的相关性。
Myopia is one of the most common eye abnormalities worldwide. Form deprivation or lenses can induce experimental myopia. Melatonin, an important neuroendocrine hormone of the eye and a myopic-related factor, may have an important influence on the development of myopia. This paper elaborates on the relationship between melatonin and form deprivation myopia by focusing on the distribution and synthetic factors of melatonin in the eye, the relationship between melatonin and eye growth rhythm, and the relationship between melatonin and dopamine.
近视是世界范围内最常见的眼部异常之一, 其发病机制一直是眼科研究的重要课题。实验性近视的形成是眼球主动生长和重新塑形的结果。实验性近视可分为形觉剥夺性近视(Form deprived myopia, FDM)和镜片诱导性近视。近年来, 实验性近视动物模型的成功建立以及对实验性近视眼的形态结构、生理生化、病理改变及分子生物学等方面的研究, 在很大程度上有助于近视发生、发展的可能机制的探索。褪黑素(Melatonin, MLT)作为视网膜重要的神经内分泌激素, 是重要的近视相关因子。现综合近年来相关文献, 就MLT与FDM的关系作如下综述。
MLT是松果体在生理条件下合成和分泌的一种神经内分泌激素, 化学名N-乙酰-5-甲氧色胺, 是一种吲哚胺激素。其分泌节律由视交叉上核团根据昼夜节律控制, 主要在夜间分泌。MLT对机体各种作用的发挥主要通过MLT受体介导完成。MLT的生物作用有调节昼夜节律、睡眠觉醒生物节律相位转换、改善睡眠、对抗氧化应激、抗炎症、抗凋亡等。视网膜是除松果体之外的MLT的主要合成部位, 其主要在光感受器细胞中合成。近年来越来越多关于实验性近视的研究发现, MLT是重要的近视相关因子之一。
根据1998年国际药理学联合会会议, 人和其他哺乳动物的MLT受体可分为MT1、MT2、MT3共3种亚型; 根据分子生物学鉴定方法, 又可分为Mel1a、Mel1b、Mel1c。3种MLT受体亚型广泛存在于视网膜、角膜、睫状体、脉络膜、巩膜等眼部组织, 且不同亚型在各组织的分布种类不同[1]。MLT受体在眼组织内的不同表达表明MLT可能是通过这些受体对眼的生长发育进行调节。
MLT在视网膜上的分泌与在松果体上一样, 主要受昼夜节律的影响。光刺激可引起MLT分泌减少[2], 表现为白天分泌少, 夜间分泌多。另外, 温度、季节等均对MLT分泌有影响。温度同光一样被认为是影响MLT分泌的主要环境因素[3]。Valenciano等[4]研究了温度对蛙视网膜MLT分泌的影响, 发现低温(不论在日夜或冬夏)可导致5-羟色胺-N-乙酰转移酶(Serotomin-N-acetyltransferase, NAT)活力明显增加, 而高温却能促进MLT的分泌。NAT是合成MLT的一种重要的酶。这种矛盾的结果可能与感光细胞内的5-羟色胺浓度的季节变化有关。
目前国内外对于MLT在近视方面的具体研究相对较少, 王保贞和陈悦[5]对豚鼠FDM模型的研究中显示豚鼠视网膜MLT在8周后表达明显减少。尹靓瑶等[6]研究表明豚鼠FDM形成过程中视网膜MT1受体表达明显减少, 外源性MLT在剂量为10 mg· kg-1和20 mg· kg-1时对豚鼠FDM的形成有抑制作用, 能抑制甚至逆转FDM豚鼠屈光度、眼轴长度及MT1受体表达。Schaeffel等[7]发现MLT在200~500 μ g时对小鸡FDM无作用; 在1 000 μ g时能促进FDM, 但此时小鸡活动能力改变, 出现白天睡觉的情况; MLT在2 000 μ g时却能抑制FDM。也有研究表明在FDM的发展中, 眼球MLT的昼夜节律、含量并不改变[8]。因此, MLT在FDM的形成过程中可能起到一定的作用, 但需要进一步的研究。
一些对实验动物的研究已证实了眼轴延长速率、眼内压、脉络膜厚度及巩膜生长具有昼夜节律[9, 10, 11, 12, 13, 14]。这些眼球参数昼夜节律的改变及相互关系与近视的形成与发展有着密切关系, MLT的应用可引起这些昼夜节律的改变[15], 可能对近视的形成与发展起到一定程度的影响。
2.2.1 眼压 有研究[16]在1970年对18~27岁人群调查发现, 近视眼患者平均眼压最高, 轻度远视眼患者眼压最低, 眼压与眼轴和屈光度之间存在正相关, 即眼压越高, 眼轴越长。陈国府等[17]研究表明在豚鼠FDM形成过程中, 形觉剥夺眼的眼压要高于对侧眼和正常眼, 在形觉剥夺去除后眼压又恢复到正常。可见近视与眼压变化有一定的相关性。
国内有研究发现豚鼠FDM形成中, FDM眼的视网膜组织MT1受体表达较自身未形觉剥夺对照眼明显减少, 眼压较对照组升高[18]。Pintor等[19]研究表明, MLT受体可以调节房水的生成, 并控制眼压。Wiechmann和Wirsig-Wiechmann[20]在非洲爪蟾属睫状突的无色素上皮细胞中发现了MLT受体。已知睫状突的无色素上皮细胞的主要功能是分泌房水, 房水的分泌多少直接影响眼压的高低, 故推测MLT可能通过对眼压节律变化的调节, 参与近视形成的调节。
有实验研究报道[21]将MLT注射到猫眼前房可导致眼压升高, 也有实验[22, 23]表明MLT可导致眼压下降, 因此眼压、MLT昼夜节律和近视的形成关系尚需要进一步实验研究。
2.2.2 眼轴延长和巩膜生长 有研究[10, 11]显示眼轴延长和巩膜生长存在昼夜节律, 影响眼球生长, 小鸡近视动物模型的研究中发现, 眼球生长速率夜间近乎于白天的生长速率, 导致眼轴的过度延长。巩膜的纤维层和软骨层与近视过程中眼球过度延长及巩膜细胞外基质重塑有重要联系[24], FDM能引起巩膜细胞外基质增生, 软骨巩膜有丝分裂加强。FDM的眼球增长是由于巩膜不正常的主动生长, 而不是巩膜简单的弹性伸展的结果[25, 26]。Wiechmann和Rada[27]研究显示, 非洲爪蟾属的巩膜中纤维层和软骨层可表达Mel1a和Mel1c受体, 提示MLT可能调节眼球轴性延长, 推测MLT可能通过不同的MLT受体亚型对调节巩膜纤维和软骨层生长和重构起到一定的作用, 由此影响眼球的眼轴长度和屈光调节。
DA是近视发生发展过程中一种重要的视网膜神经递质, DA也参与了眼球昼夜节律生长[28]。人们对DA在近视发病过程中的作用研究广泛且深入, DA已被大量动物实验证实可以延缓实验性近视眼球的生长。
有研究表明, 形觉剥夺眼视网膜和玻璃体的DA水平下降, 恢复期视网膜DA增加[29, 30], 调节视网膜细胞外DA含量可以影响实验性近视形成[13, 31]。且有研究表明向玻璃体内注射DA受体激动剂可以抑制近视眼的轴性生长, DA受体拮抗剂则增加眼轴的增长[32]或加重FDM[7]。因此DA在FDM中有着重要的抑制作用。
目前有研究[33]表明高光照度是抑制近视发展的重要因素, 由于DA具有光敏感性, 它的分泌具有昼夜节律性, 受到光照度的调控, 表现为白天升高、夜晚降低。视网膜DA的合成随着光照度的增加而增加[34]以及DA本身对实验性近视的影响, 使得更多的研究者推测DA的合成和分泌介导了高光照度影响屈光发育和抑制近视发展过程。
已知光刺激可引起MLT分泌减少, 表现出MLT白天分泌少, 夜间分泌多。MLT与DA在视网膜内相互抑制、相互拮抗。DA可通过光感受器上的DA受体抑制MLT释放[35], 也可能通过介导光对NAT活力的抑制作用抑制MLT合成。同样, MLT也可通过增加NAT活力来抑制DA合成[36], MLT拮抗剂可抑制MLT引起的DA的释放减少[27]。Ohngemach等[37]研究发现视网膜DA受体中的D2受体基因转录主要由松果体而非视网膜的光感受器控制, 松果体可以通过MLT调节视网膜DA释放和D2受体基因转录, 从而调控眼球生长和FDM的发展。因此有学者推测MLT很有可能在DA抑制近视过程中发挥一定作用, 可能参与了高光照度下DA对实验性近视的抑制过程。但MLT具体是怎样参与光照度调控DA影响眼球发育延缓近视的发展, 其中是否有着相应的信号转导通路的问题仍不清楚, 这有希望成为今后研究DA介导光照度影响近视发展机制的热点, 需要研究者坚持不懈的努力。
MLT作为眼部重要的神经内分泌激素, 在不同方面与近视的发生发展存在重要联系, MLT可通过影响或调节眼球其他因素在近视发展过程中起到一定作用。由于眼部本身有较多神经递质和生长因子, 因此MLT与近视关系中的具体环节和机制仍不十分清楚, 需要进一步的研究证明。尤其是需进一步研究MLT与DA的相互抑制关系以及MLT在高光照度延缓抑制近视过程中的可能存在的作用, 可为在分子水平上研究高光照度抑制近视发展机制提供新参考新思路。在近视研究中引入了MLT与FDM的相关性, 可为探索近视形成机制, 寻找治疗近视的药物提供新的途径。
作者贡献声明 张罗丽:参与选题、设计及文献资料的分析和总结; 撰写论文; 对编辑部的修改意见进行修改。瞿小妹:参与选题、设计和修改论文的关键性结论, 对编辑部的修改意见进行核修
The authors have declared that no competing interests exist.
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