COL8A2基因是早发型FECD的主要致病基因。COL8A2基因编码VIII型胶原α 2链。2001年Biswas等^[10]通过对某家系3代成员的研究, 证明COL8A2基因位于1p32.3-p34.3。通过对该家系成员基因测序后发现位于COL8A2编码区1364的位置有一个单核苷酸被置换, 结果导致Gln455Lys错义突变。这可能改变了VIII型胶原α 2链三级结构, 从而影响VIII型胶原分子的稳定性。VIII型胶原蛋白是角膜后弹力层的重要组成部分, 由角膜内皮细胞分泌的, 包括α 1链和α 2链。α 1链和α 2链高度有序的排列形成具有特殊三维结构的胶原晶体。Gln455Lys错义突变改变了VIII胶原α 2链的三维螺旋结构, 从而改变了VIII胶原蛋白晶体结构。一方面, 通过分析FECD患者角膜后弹力层的超微结构证明胶原蛋白存在于角膜内皮和增厚的角膜后弹力层之间, 过度分泌的胶原蛋白形成了特征性的角膜滴状赘疣。另一方面, 该研究表明FECD和后部多形性角膜营养不良（Pohymorphous posterior corneal dystrophy, PPCD）具有共同的发病机制：可能与VIII型胶原蛋白影响神经嵴分化成角膜内皮细胞, 扰乱了角膜内皮细胞的结构与功能, 产生了异常的基底膜与纤维胶原产物— 滴状赘疣。滴状赘疣进一步损伤角膜内皮细胞, 最终引起角膜细胞凋亡。2005年Gottsch^[11]等发现了COL8A2基因另一个突变点Leu450Trp, 也进一步证实COL8A2可能通过前面2种机制导致FECD。2012年Jun等^[12]通过转基因技术建立纯合子突变COL8A2（Gln455Lys）小鼠FECD模型, 分析小鼠模型的角膜内皮细胞超微结构提示内质网应激和未折叠蛋白反应被激活。通过进一步分析推断FECD可能存在这样一种致病机理：未折叠蛋白反应被激活, 从而引起角膜内皮细胞凋亡。2013年Meng等^[13]通过对比COL8A2敲除小鼠模型和FECD患者的角膜, 也提示COL8A2的过度表达可能与未折叠蛋白反应和细胞凋亡有关。2014年Kuot等^[14]在澳大利亚白种人的FECD患者中并没有发现COL8A2的突变点, 这可能是因为种族差异或者样本量不足。这些研究结果一致说明COL8A2突变可能引起VIII型胶原α 2链错误折叠, 错误折叠的蛋白激活未折叠蛋白反应, 最终导致角膜内皮细胞凋亡。这为治疗早发型FECD提供了一种新的思路：可以通过诱导VIII型胶原蛋白正确折叠或者清除错误折叠的蛋白来抑制未折叠蛋白反应的激活, 从而阻断细胞的凋亡。虽然并不一定能治愈但是至少可以延缓疾病的发展, 延长患者的视力年。而且Jun等通过转基因技术所建立的小鼠模型, 可以作为良好的动物模型用于新药物的研究和试验。

SLC4A11基因编码水通道蛋白。2008年Vithana等^[15]首次通过对89例散发FECD患者进行突变分析发现SLC4A11基因可能与迟发型FECD有关。本次研究存在4种突变类型：3种错义突变（E399K、G709E和T754M）和1种缺失突变（c.99-100delTC）。通过免疫印迹分析、细胞表面生化检验和共焦免疫定位表明错义蛋白无法正确定位于细胞表面。单倍剂量不足和错义蛋白的日益积累都可能在FECD的发病中起作用, 而且低表达的SLC4A11可能影响神经脊细胞向角膜内皮细胞分化。2010年Riazuddin等^[16]对192例散发FECD病例和部分FECD家系的研究进一步支持和扩展了Vithana等^[15]的研究成果。Riazuddin等^[16]认为FECD、先天性遗传性角膜营养不良和PPCD可能有着共同的遗传基础, 这将有利于某些少见营养不良病变的研究。Riazuddin等^[16]的研究与Vilas等^[17]的研究结果不谋而合。2012年Liu等^[18]研究结果揭示了SLC4A11是角膜内皮细胞存活所必须的基因, 但他们都没有具体解释SLC4A11的具体致病机制。2013年Vilas等^[19]的研究阐释了SLC4A11基因的作用：SLC4A11编码水通道蛋白, 将水从角膜基质层转运到细胞内, 再由AQP1水通道蛋白转运出细胞。当SLC4A11突变时将抑制水的跨膜转运, 最终导致角膜水肿。2014年Soumittra等^[20]确定了3个以前从未报道过的突变：c.719G4C（p.W240S）、c.1304C4T（p.T434I）和c.1519G4A（p.V507I）。前2种突变影响SLC4A11蛋白的定位而异常堆积于细胞膜, 后1种突变抑制SLC4A11蛋白转运水。SLC4A11基因突变的最终结果是抑制水的跨膜转运。这些研究结果提示研究者们可以尝试使用局部的脱水药物或者增加角膜内皮细胞转运水的能力来改善SLC4A11突变所引起的症状。

TCF8基因编码含有锌指结构的转录因子, 又叫ZEB1, 在后部多形性角膜内皮营养不良中发挥着重要作用。为了确定TCF8基因是否是FECD的致病基因, 2008年Mehta等^[21]对74例散发华人FECD病例和93例正常对照组进行研究后, 在1个病例的TCF8编码区发现了2个新的突变：外显子7的错义突变c.2087A> G（Asn696Ser）和外显子2的沉默突变c.192T> C（D64D）。仅1个病例TCF8编码区发现了错义突变, 提示TCF8可能不是重要的致病基因。但Riazuddin等^[22]的后续研究为TCF8突变所引起的一系列角膜内皮不良提供家系证据。Riazuddin等^[22]的研究提示后部多形性角膜内皮营养不良和FECD可能是同一对等位基因突变引起的同一种疾病, 同时提示基因间的相互作用会影响疾病的表型。TCF8的致病机制目前还是未知的, 但是可以确定ZEB1蛋白能抑制或者促进基因的表达^[23]。Chung等^[24]研究TCF8基因突变所带来的影响发现：在后部多形性角膜内皮营养不良中, 该基因的突变可能减少蛋白的产量并影响蛋白质的核定位; 但FECD患者中蛋白质的丰度和定位功能并未受影响。研究者利用计算机分析, 在FECD患者中TCF8基因突变可影响特定基因的调节和修饰位点, 从而影响基因的表达。

2010年Baratz等^[25]确定了2个可能引起FECD的基因片段。第1个基因片段位于TCF4基因, 在基因组水平上与FECD显著相关。第2个基因片段位于酪氨酸磷酸酶受体基因, 虽然与FECD密切相关, 但是在基因组水平上却没有显著相关。TCF4基因编码E2-2蛋白。E2-2蛋白是普遍存在于生物体内的一种bHLH转录因子, 参与细胞的增殖和分化。其他种类的bHLH蛋白的同质二聚体或者异质二聚体可与目标基因的启动序列结合, 特异性地抑制或者促进基因表达。Baratz等没有在编码区找到突变位点, 考虑可能在非编码区。TCF4基因突变可能通过2种机制引起FECD：第1种机制是异常的E2-2蛋白通过加速角膜内皮细胞衰老和抑制角膜内皮细胞增殖进而减少角膜内皮细胞。但是这种机制并不能解释FECD特征性的滴状赘疣的产生; 第2机制是异常的E2-2蛋白可能增加细胞应激反应, 随着角膜后弹力层的增厚、异常的离子通道或者角膜内皮细胞的提前衰老引起角膜内皮细胞内质网应激、未折叠蛋白反应和细胞凋亡^[25]。2011年Li等^[26]通过相关性和基因连锁分析证明TCF4内含子单核苷酸序列多态性rs613872在迟发型FECD中起到某种作用。2012年Kuot等^[27]在澳大利亚白种人FECD患者中也发现了TCF4突变点。Mootha等^[28]研究120个不相关的白种人FECD患者报告了TCF4基因另一个高风险的三核苷酸序列CTG 18.1。这些后续研究都提示TCF4基因是FECD的重要致病基因, TCF4基因与TCF8有相似的生物功能, 而且可以调节TCF8基因的表达^[29]。TCF4与TCF8可能存在共同的致病通路, 但具体的致病通路还有待进一步研究。

LOXHD1基因最初由Grillet等^[30]确定, 被认为是维持听毛细胞正常功能的必须基因之一, 其突变导致了常染色体隐性非综合征性耳聋。Riazuddin等^[31]在18q染色体定位了FECD2, 随后通过单倍体分析提示在18q染色体存在1个独立于FECD2的高风险因子LOXHD1。Riazuddin等在LOXHD1上确定了1个导致进行性耳聋的错义突变。Riazuddin等进一步观测人工培养的角膜内皮细胞中LOXHD1的mRNA, 通过抗体染色人和老鼠的角膜, 观察到上皮和内皮均被染色。原始家系的角膜因为LOXHD1突变而被染色, 但正常角膜和FECD（没有LOXHD1突变）角膜却没有点状染色。随后通过200多个散发病例与800多份正常染色体对比, 确定了另外15个错义突变。Riazuddin等进一步通过计算机分析预测：这些突变改变蛋白质表面从而可能影响蛋白质间的相互作用。家族性LOXHD1等位基因突变以及其他2种突变的表型提示存在变异蛋白堆积在细胞质, 这让我们和FECD患者角膜滴状赘疣的形成联系在一起。LOXHD1编码的蛋白质位于细胞膜, 错义突变导致异常蛋白质的过度表达和异常堆积于角膜内皮细胞和角膜后弹力层, 最终导致细胞毒性引起细胞凋亡。该研究也证明了同一位点的不同突变可以引起不同的疾病。相信我们对FECD的研究也有助于常染色体隐性非综合征性耳聋的研究。

2013年Riazuddin等^[32]分析某家系三代成员（12个迟发型FECD和3个未患病成员）, 通过全基因定位分别在3p和15q这2个基因座发现了2个连锁。单独每一个基因座的等位基因都不足以解释FECD, 但是综合2个基因座可以解释这个家系的FECD。随后的新一代测序中, 在15q染色体AGBL1确定1个无义突变, 这个突变导致了AGBL1基因表达过早终止。进一步测序FECD患者发现2例家族成员发生同样的无义突变以及3例散发患者发生错义突变。Riazuddin等^[31]通过角膜内皮基因表达的系列分析确定AGBL1编码谷氨酸脱羧酶。野生型AGBL1定位于细胞质, 突变的蛋白异常定位于细胞核。最后, Riazuddin等的研究显示AGBL1与TCF4之间存在某种相互作用, 突变后蛋白间的相互作用发生改变。AGBL1基因可能属于调节基因, 但AGBL1具体的致病机制还需要进一步研究。

另一项研究表明氧化应激反应可能参与FECD的发病^[33]。RAD51基因编码修复双链DNA的蛋白质。Synowiec等^[34]通过对比圆锥角膜, FECD患者与正常对照组发现RAD51的G/G基因型和G的等位基因rs1801321与FECD的发病率呈负相关（OR=0.51, 95%CI：0.28~0.92; OR=0.53, 95%CI：0.30~0.92）, 但是G/C基因型和C等位基因与FECD的发病率呈正相关（OR=1.85, 95%CI：1.01~3.36; OR=1.90, 95%CI：1.09~3.29）。Synowiec等研究表明RAD51基因c.-98G> C（rs1801321）可能在FECD的发病过程中起了某种作用, 仍需要进一步研究。目前来说, 突变的RAD51无法修复损伤的DNA可能加速角膜内皮细胞的凋亡。