引用本文
张弛, 丁辉, 陈晓莲, 杨镇朵, 钟兴武. FLEx与SMILE术后早期干眼指标对比[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2019,20(12): 725-730.
Chi Zhang, Hui Ding, Xiaolian Chen, Zhenduo Yang, Xingwu Zhong. Comparison of Short-Term Changes in Dry Eye Indexes between Femtosecond Lenticule Extraction and Small Incision Lenticule Extraction[J]. CHINESE JOURNAL OF OPTOMETRY OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE, 2019,20(12): 725-730.  
Doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2018.12.005
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FLEx与SMILE术后早期干眼指标对比
张弛, 丁辉, 陈晓莲, 杨镇朵, 钟兴武
528000 华厦眼科医院集团佛山华厦眼科医院（张弛）
570311 海口,中山大学中山眼科中心海南省眼科医院海南省眼科学重点实验室（丁辉、陈晓莲、杨镇朵、钟兴武）
通讯作者: 钟兴武（ORCID：0000-0002-1358-6544）,Email：zhongxwu@mail.sysu.edu.cn

第一作者：张弛（ORCID：0000-0002-0179-3386）,Email：zhangc94@huaxiaeye.com

收稿日期: 2018-06-06
基金资助: 海南省自然科学基金（2017CXTD011,817365）;海南省重点研发项目（ZDYF2016111）
摘要

目的 比较飞秒激光角膜基质透镜取出术（FLEx）与飞秒激光小切口角膜基质透镜取出术（SMILE）术后早期的干眼情况。方法 前瞻性非随机对照研究。选取2014年2-10月在中山眼科中心海南省眼科医院屈光中心接受全飞秒激光手术的近视散光患者,按患者选择的手术方式不同分为FLEx组28例（56眼）和SMILE组33例（66眼）,分别在术前,术后1 d、1周、1个月进行泪液收集,检测TNF-α和IL-1α表达,同时行眼表疾病指数（OSDI）评分、基础泪液分泌实验Ⅰ（SⅠT）、无创性泪膜破裂时间（NIBUT）、泪河高度（TMH）检测,并于术后1周、1个月进行角膜荧光素染色（FL）检查。采用重复测量方差分析进行数据比较。结果 术后1周,SMILE组的NIBUT比FLEx组长（ P=0.029）,FL程度比FLEx组轻（ P=0.037）。2组OSDI术后1 d、1周评分均较术前增高（均 P<0.001）,而2组间OSDI、SⅠT、TMH差异无统计学意义。FLEx组术后1 d泪液中的IL-1α表达较SMILE组高（ P=0.019）,2组术后各时间点泪液中TNF-α表达差异无统计学意义。结论 与FLEx术后患者相比,SMILE术后患者早期干眼程度较轻。

关键词: 飞秒激光角膜基质透镜取出术; 飞秒激光小切口角膜基质透镜取出术; 干眼
Comparison of Short-Term Changes in Dry Eye Indexes between Femtosecond Lenticule Extraction and Small Incision Lenticule Extraction
Chi Zhang1, Hui Ding2, Xiaolian Chen2, Zhenduo Yang2, Xingwu Zhong2
1Huaxia Eye Hospital of Foshan, Huaxia Eye Hospital Group, Foshan 528000, China
2Hainan Eye Hospital and Key Laboratory of Ophthalmology, Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University, Haikou 570311, China
Corresponding author:Xingwu Zhong, Hainan Eye Hospital and Key Laboratory of Ophthalmology, Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University, Haikou, 570311, China (Email: zhongxwu@mail.sysu.edu.cn)
Fund:Natural Science Foundation of Hainan Province (2017CXTD011, 817365);Key Research and Development Program of Hainan Province (ZDYF2016111)
Abstract

Objective: To compare early changes in dry eye after femtosecond lenticule extraction (FLEx) and small incision lenticule extraction (SMILE). Methods: Twenty-eight subjects (56 eyes) underwent FLEx and 33 subjects (66 eyes) underwent SMILE in this prospective non-randomized study at the Refractive Center of Hainan Eye Hospital and Key Laboratory of Ophthalmology from February to October 2014. Ocular surface disease index (OSDI), Schirmer Ⅰ test (SⅠT), noninvasive tear breakup time (NIBUT), and tear meniscus height (TMH) were evaluated at 1 day, 1 week and 1 month after surgery but corneal fluorescein staining (FL) was measured only at 1 week and 1 month postoperatively in all patients. Concentrations of interleukin-1α (IL-1α) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in collected tears were assessed by multiplex antibody microarray at 1 day, 1 week and 1 month after surgery in both groups. Data were analyzed using repented measured ANOVA. Results: The NIBUT of the FLEx group was shorter than that of the SMILE group ( P=0.029) and the FL scores of FLEx were worse than that of the SMILE group ( P=0.037) at 1 week after surgery. OSDI scores of both groups were better than baseline levels (all P<0.001). There were no significant changes found in OSDI, SⅠT and TMH between the FLEx and SMILE groups. Higher tear concentrations of IL-1α were found in the FLEx group than that in the SMILE group ( P=0.019). There was no significant difference in tear concentrations of TNF-α between the two groups. Conclusions: The early dry eye in the SMILE group was milder than in the FLEx group.

Keyword: femtosecond lenticule extraction; small incision lenticule extraction; dry eye

角膜屈光手术会造成角膜组织结构和泪液炎症介质不同程度的破坏和改变, 从而引起眼表功能改变, 导致患者术后不同程度的干眼症状, 这已成为术后最常见的并发症[1]。全飞秒激光角膜屈光手术, 根据是否制作角膜基质瓣, 可分为飞秒激光角膜基质透镜取出术（Femtosecond lenticule extraction, FLEx）[2]和飞秒激光小切口角膜基质透镜取出术（SMILE）[3]。本研究通过比较FLEx与SMILE术后患者早期眼表参数和泪液炎症介质变化, 探讨这2种术式对术后眼表情况的影响。

1 对象与方法
1.1 对象

纳入标准：①年龄18岁及以上的近视和散光患者; ②球镜度> -6.00 D, 柱镜度< 2.00 D; ③屈光度数稳定2年以上, 每年变化< 0.5 D; ④角膜地形图检查正常; ⑤软性角膜接触镜停戴1~2周, 硬性角膜接触镜停戴3~4周, 角膜塑形镜停戴3个月以上。

排除标准：①预计角膜透镜取出后角膜中央残留基质床厚度< 280 μ m或中央角膜厚度< 380 μ m, 透镜过薄（< 20 μ m）; ②患有圆锥角膜和其他角膜扩张性疾病; ③患有影响视力的青光眼、白内障、眼底病变和视神经病变等眼部疾病; ④患有手术禁忌的全身系统性疾病（如糖尿病、青光眼和系统性胶原血管病变等）; ⑤患有活动性眼表病变或感染; ⑥妊娠期或哺乳期。

选取2014年2-10月在中山大学中山眼科中心海南省眼科医院屈光中心接受全飞秒激光手术的近视散光患者。按患者选择的手术方式将他们分为FLEx组28例（56眼）和SMILE组33例（66眼）。本研究获得中山眼科中心海南省眼科医院伦理委员会的批准（批号：2014-005）, 所有患者术前均签署手术知情同意书。

1.2 检查方法

所有患者术前, 术后1 d、1周、1个月常规进行裸眼视力、最佳矫正视力、裂隙灯显微镜、眼前节分析仪、角膜地形图、非接触眼压、角膜厚度、主客观验光、90 D前置镜等检查。

对所有研究对象术前, 术后1 d、1周、1个月进行双眼泪液收集, 运用蛋白芯片多因子检测技术检测泪液中白介素1-α （Interleukin-1α , IL-1α ）和肿瘤坏死因子-α （Tumor necrosis factor-α , TNF-α ）的表达（美国RayBiotech公司）, 同时行主观症状评分（Ocular surface disease index, OSDI）、基础泪液分泌试验（Schirmer Ⅰ test, SⅠ T）、泪河高度（Tear meniscus height, TMH）、非侵入性泪膜破裂时间（Noninvasive tear breakup time, NIBUT）测量。为了避免对角膜潜在性的损伤, 角膜荧光素钠染色（Fluorescein staining, FL）在术后1周、1个月进行。

1.3 手术方法

采用德国蔡司VisuMax飞秒激光系统进行手术, 所有手术均由同一位手术医师完成。

FLEx手术参数设定：角膜基质瓣直径7.5 mm; 厚度120 μ m; 蒂在12点钟方位; 光学区直径6.5 mm; 微基质透镜前表面厚度120 μ m; 前表面直径7.0 mm; 透镜边切角为110° ; 能量为140 nJ; 光斑大小和光斑间距在基质透镜为3.0 μ m, 透镜边缘为2.5 μ m。

SMILE手术参数设定：除不制作角膜基质瓣外, 其余参数同FLEx。

1.4 手术前后用药

术前常规使用0.5%左氧氟沙星滴眼液每日4次, 连用3 d, 术后使用0.3%妥布霉素地塞米松滴眼液和0.1%玻璃酸钠滴眼液每日4次, 1周后停用妥布霉素地塞米松滴眼液, 0.1%玻璃酸钠滴眼液连续使用1个月。

1.5 统计学方法

前瞻性非随机对照研究。数据分析采用SPSS 19.0统计学软件。数据符合正态分布, 方差齐, 采用均数± 标准差表示。2组之间术前资料的比较采用独立样本t检验, 采用重复测量方差分析进行数据比较。以P< 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果
2.1 一般资料

纳入本研究的61例对象均完成研究, 其中男29例, 女32例, 2组之间眼压、等效球镜度、中央角膜厚度、角膜曲率、裸眼视力、矫正视力等指标差异均无统计学意义, 见表1。

表1 FLEx组和SMILE组术前一般资料 Table 1 Preoperative characteristics of FLEx and SMILE groups
2.2 术前眼表参数和泪液因子表达情况

2组研究对象术前眼表参数（OSDI、SⅠ T、TMH、NIBUT、FL）和泪液炎症因子（IL-1α 、TNF-α ）检测差异均无统计学意义（P> 0.05）, 具有可比性。见表2。

表2 FLEx组和SMILE组术前干眼参数和泪液炎症介质等指标比较 Table 2 Preoperative dry eye parameters and tear inflammatory mediators of FLEx and SMILE groups
2.3 术后眼表参数变化

2组患者术后1 d、1周均有干眼症状, OSDI评分较术前均有明显增加（P=0.003）, 但2组间差异无统计学意义。2组NI-BUT在术后各时间点较术前均有下降（P=0.004）, 但只在术后1周, FLEx组较SMILE组下降更为明显（P=0.029）。2组FL在术后1周均有不同程度增加, 但FLEx组增加较SMILE组明显（P=0.037）, 2组均在术后1个月恢复至术前水平。2组SⅠ T和TMH在术后各时间点差异均无统计学意义, 见图1。

图1. FLEx组和SMILE组患者术前术后干眼参数变化
A：主观症状评分; B：基础泪液分泌试验; C：非接触性泪膜破裂时间; D：泪河高度测量; E：角膜荧光素钠染色。与术前比较, aP< 0.05, bP< 0.01; 2组间比较, cP< 0.05Figure 1. Time-dependent changes in dry eye parameters after FLEx and SMILE.
A: Ocular surface disease index (OSDI); B: Schirmer Ⅰ Test (SⅠ T); C: Noninvasive tear breakup time (NIBUT); D: Tear meniscus height; E: Fluorescein staining. Compared with preoperative, aP< 0.05, bP< 0.01; compare between groups, cP< 0.05. Pre-op, preoperation; 1 d, 1 day postoperation; 1 w, 1 week postoperation; 1 m, 1 month postoperation.

2.4 术后泪液炎症因子表达变化

术后1 d, FLEx组泪液中IL-1α 表达较术前增加, 同时比SMILE组高（P=0.019）, 在术后1周就恢复到术前水平。2组术前术后泪液中TNF-α 表达差异均无统计学意义, 见图2。

图2. FLEx组和SMILE组患者术前术后泪液炎症介质变化
A：白介素1-α ; B：肿瘤坏死因子-α 。与术前比较, aP< 0.05; 2组间比较, cP< 0.05Figure 2. Time-dependent changes in concentrations of inflammatory mediators of tear after FLEx and SMILE.
A: Interleukin-1α (IL-1α ); B: Tumor necrosis factor-α (TNF-α ). Compared with preoperative, aP< 0.05; compare between groups, cP< 0.05. Pre-op, preoperation; 1 d, 1 day postoperation; 1 w, 1 week postoperation; 1 m, 1 month postoperation.

3 讨论

FLEx和SMILE作为一种较新的激光角膜基质手术, 虽然对角膜损伤较小, 但还是不可避免地会造成角膜组织结构不同程度的破坏, 引起眼表功能和泪液炎症因子的改变, 造成术后干眼的可能。本研究发现FLEx组术后1周NIBUT较SMILE组短, FL程度较SMILE严重; 术后1 d泪液中IL-1α 浓度较SMILE组高。2组患者干眼症状较术前均有所加重, 但组间差异均无统计学意义。

FLEx和SMILE属于相同激光的切削模式, 区别在于有无角膜瓣。在眼表参数方面, 本研究发现术后1 d 2组NIBUT和OSDI 较术前变差。FLEx通过制作基质透镜来替代准分子切削, 但仍需进行角膜瓣制作, 潜在的角膜上皮损伤、角膜神经破坏、结膜杯状细胞减少、角膜曲率改变等因素会引起眼表的损伤。SMILE虽然避免制作角膜瓣, 但仍需要制作2~4 mm的小切口, 并通过这个切口进行角膜基质透镜分离、取出的操作, 难免会增加手术操作的难度, 使切口附近的角膜组织损伤, 也会破坏术后眼表健康。在眼表参数方面, 我们发现术后1 d 2组NIBUT和OSDI较术前变差。同时术后1 d 2种手术所造成的眼表损伤程度相似。我们分析可能原因有二：一是因为FLEx制作了角膜瓣, 因而取出基质透镜过程较SMILE容易; 二是可能由于术后1 d患者对眼表检查比较敏感, 同时眼表状况不稳定。因此使得这2种术式在术后1 d时的眼表损害情况差异无统计学意义。术后1周2组OSDI、NIBUT和FL仍未恢复, 但SMILE组NIBUT和FL均较FLEx组理想。这很有可能与SMILE手术原理和特点有关：SMILE作为一个真正意义上的无瓣手术, 最大限度地减少了制瓣对角膜上皮下及基质浅层神经纤维的破坏。角膜神经末梢密度从周边角膜到中央角膜逐渐增大[4, 5]。睫状长神经从角膜边缘进入到角膜前1/3基质层, 且在角膜中央区垂直向浅部和深部发出分支[6]。正是基于这样的角膜神经解剖特点, FLEx对角膜神经破坏较SMILE重, 所以导致角膜知觉减退, 引起瞬目减少, 降低角膜上皮有丝分裂率, 延迟角膜上皮愈合, 进一步影响泪膜重建[7, 8, 9, 10]。术后1个月2组除NIBUT外, 其余眼表参数均恢复至术前基线水平。FLEx的制瓣这一步骤实际上和飞秒激光制瓣的准分子激光原位角膜磨镶术（FS-LASIK）的制瓣是相同的, 这与以往FS-LASIK和SMILE术后干眼比较结果类似[11, 12], 提示涉及制作角膜瓣的角膜屈光手术所引起的眼表损害需要一个相对较长时间的恢复过程。

角膜屈光手术所引起的炎症反应是影响角膜的恢复和泪膜的稳定从而导致干眼的另一重要因素[13, 14]。IL-1α 是炎症反应和免疫反应的重要介导因子, Pflugfelder等[15, 16]报道在角结膜干燥症的患者泪液中, IL-1α 的浓度是升高的, 这可能和角膜上皮细胞损伤死亡后, IL-1α 释放有关, 但是IL-1α 在没有角膜上皮损伤的情况下是不能移行至角膜基质层的, 除非角膜上皮损伤, 导致角膜上皮屏障功能破坏。在我们的研究中发现同SMILE组相比, FLEx组术后1 d泪液IL-1α 表达都是较术前显著升高, 术后1周便恢复至术前水平。同时2组之间IL-1α 表达无明显差异。我们分析FLEx属于制瓣类角膜屈光手术, 角膜上皮层不可避免地在制瓣过程中会受到较大范围的破坏, 使得IL-α 能从上皮细胞中释放出来, 渗透进入角膜基质层, 和IL-1α 受体结合, 进而调控角膜基质细胞的功能, 因此术后1 d, 在FLEx术式中能检测到IL-1α 明显升高。SMILE因为仅仅有2~4 mm的侧切口, 对角膜上皮的损伤较小, 释放出来的IL-1α 有限, 这也是SMILE组术后泪液IL-1α 表达量和术前相比变化不大的原因。TNF-α 是另一个影响角膜激光术后眼表功能的炎症介质。Yoon等[17]发现干眼症患者泪液中TNF-α 的表达显著增加。Jones[18]和Pflugfelder等[16]也在Sjö gren综合征患者泪液中发现TNF-α 的浓度增加。Zoukhri等[19]还认为TNF-α 等促炎性介质可以通过抑制神经递质的释放来调控炎症反应, 如TNF-α 可以抑制乙酰胆碱和去甲肾上腺素的释放。在健康角膜中, 上皮细胞间排列很致密, 形成天然屏障, 使得深层的角膜上皮层的TNF-α 不能渗透出眼表。当角膜手术后, 这一完整屏障被破坏, 角膜基质细胞分泌的TNF-α 溢出眼表。另外, 在人正常泪腺中的腺泡和巨噬细胞中也能发现TNF-α 的mRNA, 而且在角膜受损时, TNF-α 的表达会增强[20], 提示角膜损伤也可通过特定神经通路促使泪腺分泌TNF-α 。FLEx组和SMILE组术后各时间点TNF-α 都没有显著变化。我们认为这可能是因为这2种术式对角膜的损伤程度较小, 还不足以对TNF-α 分泌产生较大刺激, 不足以引起其大量的表达。

综上所述, 本研究观察的是2种手术后早期各参数的变化, 2种手术方式均会引起不同程度的干眼, 但术后1个月各指标均已无显著性差异。同FLEx相比, SMILE的眼表损伤和炎症反应较小, 是一种微创安全的治疗近视和散光的角膜屈光手术方式。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 张弛：参与选题、设计; 撰写论文; 根据编辑部意见进行修改。丁辉：收集数据; 参与选题、设计及资料的分析和解释。陈晓莲、杨镇朵：收集数据; 资料的分析和解释。钟兴武：选题、设计、资料的分析和解释; 修改论文中关键性结果、结论; 对编辑部的修改意见进行核修

The authors have declared that no competing interests exist.

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