引用本文
王红娟, 高莹莹, 李秀兰. 口服阿奇霉素治疗中重度睑板腺功能障碍的临床疗效[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2019,21(7): 540-548.
Hongjuan Wang, Yingying Gao, Xiulan Li. Oral Azithromycin for the Treatment of Moderate to Severe Meibomian Gland Dysfunction[J]. CHINESE JOURNAL OF OPTOMETRY OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE, 2019,21(7): 540-548.  
Doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2019.07.010
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口服阿奇霉素治疗中重度睑板腺功能障碍的临床疗效
王红娟1,2, 高莹莹1, 李秀兰1
1福建医科大学附属第二医院眼科,泉州 362000
2江西省人民医院眼科,南昌 330336
通信作者：高莹莹（ORCID：0000-0002-6869-3013）,Email：gaoyingying1968@163.com

第一作者：王红娟（ORCID：0000-0001-7785-6876）,Email：506490239@qq.com

收稿日期: 2019-01-07
基金资助: 福建省医学创新课题项目（2017-CXB-8）
摘要

目的 观察分析口服阿奇霉素治疗中重度睑板腺功能障碍（MGD）的临床疗效以及用药后睑板腺结构功能的改变。方法 前瞻性临床研究。选取2016年4月至2017年1月就诊于福建医科大学附属第二医院眼科门诊,经眼表综合分析仪检查及裂隙灯显微镜检查诊断为中重度MGD的患者49例（98眼）,分为观察组26例和对照组23例。观察组予人工泪液滴眼,并口服阿奇霉素500 mg每天1次,共3 d,然后停药7 d,10 d为1个治疗周期,共治疗3个周期。对照组仅接受人工泪液滴眼治疗。所有患者首诊及每次随诊均进行改良睑板腺压榨,并配合眼睑热敷及睑缘清洁。观察并比较2组患者治疗前及接受治疗1个月时的国际眼表疾病指数（OSDI）、首次泪膜破裂时间（NIF-BUT）、平均泪膜破裂时间（NIAvg-BUT）、泪河高度（TMH）、眼红分析（R-scan）、睑板腺丢失率、睑板腺开口评分、睑脂质量评分、睑脂排出能力评分、角膜荧光素钠染色（FL）、泪液分泌试验（SⅠT）等指标的变化。组间数据比较采用独立样本 t检验和Mann-Whitney U检验,组内数据比较采用配对 t检验和Wilcoxon配对秩和检验。结果 对照组治疗后睑板腺开口评分（ Z=-3.093）、睑脂质量评分（ Z=-2.501）、睑脂排出能力评分（ Z=-3.175）、FL（ Z=-2.602）较治疗前改善,差异均有统计学意义（ P<0.05）,余指标差异均无统计学意义。观察组治疗后OSDI（ t=6.174）、睑板腺丢失率（ t=2.402）、睑板腺开口评分（ Z=-5.192）、睑脂质量评分（ Z=-5.073）、睑脂排出能力评分（ Z=-4.807）、FL（ Z=-3.587）较治疗前改善,差异均有统计学意义（ P<0.05）,余指标差异均无统计学意义。2组治疗后OSDI（ t=-3.778）、NIAvg-BUT（ Z=-2.043）、睑板腺丢失率（ t=-2.123）、睑板腺开口评分（ Z=-6.318）、睑脂质量评分（ Z=-5.852）、睑脂排出能力评分（ Z=-3.951）、SⅠT（ Z=-2.462）差异均有统计学意义（ P<0.05）,且观察组改善更明显,余指标差异均无统计学意义。结论 口服阿奇霉素联合人工泪液滴眼可用于治疗中重度MGD,能改善MGD患者眼部的主观症状和体征,并改善睑板腺功能。

关键词: 睑板腺功能障碍; 阿奇霉素; 临床疗效
Oral Azithromycin for the Treatment of Moderate to Severe Meibomian Gland Dysfunction
Hongjuan Wang1,2, Yingying Gao1, Xiulan Li1
1Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital, Fujian Medical University, Quanzhou 362000, China
2Department of Ophthalmology, Jiangxi Provincial People's Hospital, Nanchang 330336, China
Corresponding author:Yingying Gao, Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital, Fujian Medical University, Quanzhou 362000, China (Email: gaoyingying1968@163.com)
Fund:Fujian Medical Innovation Project (2017-CXB-8)
Abstract

Objective: To observe the clinical efficacy of oral azithromycin in patients with moderate to severe meibomian gland dysfunction (MGD), and the structural changes in meibomian glands.Methods: This was a prospective clinical study. Forty-nine patients (98 eyes) who had moderate to severe MGD were recruited in the Second Affiliated Hospital, Fujian Medical University, from April 2016 to January 2017. All patients underwent comprehensive ocular surface examination and slit lamp examination and were divided into two groups: 26 patients in the observation group and 23 patients in the control group. The observation group was given artificial tears and oral azithromycin 500 mg once daily for 3 days, then stopped for 7 days. There were 10 days in a treatment cycle with a total of three cycles for the treatment.The control group received only artificial tear treatment. All patients underwent modified meibomian gland compression during the first visit and for each follow-up, all of which were combined with eyelid hot compress and blepharospasm cleaning. Then an ocular check-up was performed, including the following aspects: Ocular surface disease index (OSDI), noninvasive first break-up time (NIF-BUT), noninvasive average break-up time (NIAvg-BUT), tear meniscus height (TMH), R-scan, loss rate of the meibomian gland, assessment of meibomian gland orifices, meibum quality score, meibum expression score, fluorescein stain test (FL), and Schirmer Ⅰ test (SⅠT) between pre-therapy and post-treatment. Data were analyzed by an independent samples t test, Mann-Whitney U test, paired t test and Wilcoxon paired rank sum test.Results: After treatment, the assessment of meibomian gland orifices ( Z=-3.093), meibum quality score ( Z=-2.501), meibum expression score ( Z=-3.175) as well as FL ( Z=-2.602) of the control group were improved compared with those before treatment, with statistically significant differences ( P<0.05). However, there were no statistically significant differences in other indexes in the control group. After treatment, the OSDI ( t=6.174), loss rate of the meibomian gland ( t=2.402), assessment of meibomian gland orifices ( Z=-5.192), meibum quality score ( Z=-5.073), meibum expression score ( Z=-4.807), and FL ( Z=-3.587) of the observation group were improved compared with those before treatment, with statistically significant differences ( P<0.05). There were no statistically significant differences in other indexes in the observation group. Statistically significant differences were observed in OSDI ( t=-3.778), NIAvg-BUT ( Z=-2.043), loss rate of the meibomian gland ( t=-2.123), assessment of meibomian gland orifices ( Z=-6.318), meibum quality score ( Z=-5.852), meibum expression score ( Z=-3.951) and SⅠT ( Z=-2.462) between the two groups after treatment ( P<0.05) and the observation group improved more obviously, but no statistically significant differences in other indexes after treatment.Conclusions: Oral azithromycin can be used to treat patients with moderate to severe MGD, relieve symptoms and partially regain the function of the meibomian gland.

Keyword: meibomian gland dysfunction; azithromycin; clinical efficacy

睑板腺是人体最大的皮脂腺, 其功能是分泌睑脂, 起到稳定泪膜的作用, 当睑板腺在各种原因下出现开口阻塞或睑脂分泌量和（或）质的改变时, 则会出现睑板腺功能障碍（Meibomian gland dysfunction, MGD）。MGD是一种慢性、弥漫性睑板腺病变, 以睑板腺终末导管的阻塞和（或）睑脂分泌的质或量改变为特点, 可引起泪膜异常、眼部刺激症状、眼表炎症反应, 严重时可影响视功能[1]。MGD治疗方法包括局部热敷、按摩, 睑缘清洁, 睑板腺压榨, 人工泪液、抗生素、皮质类固醇滴眼液, 口服强力霉素, 热脉动疗法, 强脉冲光治疗等。尽管治疗方法繁多, 但仍有不少MGD患者在经历了各种治疗方案后, 临床症状仍未能得到缓解, 甚至严重干扰日常生活。

阿奇霉素属于大环内酯类抗生素, 有良好的临床抗菌效果, 可用于预防和治疗各种细菌感染, 包括上下呼吸道感染、皮肤软组织感染和一些性传播疾病等[2]。近年来国外相继报道采用阿奇霉素滴眼或口服阿奇霉素治疗睑缘炎和MGD[3, 4, 5, 6, 7, 8], 但国内鲜见报道。为了进一步探究阿奇霉素对MGD的治疗效果, 本研究采用口服阿奇霉素治疗中重度MGD患者, 并与传统治疗方法进行比较, 对其临床疗效进行分析。

1 对象与方法
1.1 对象

纳入标准：①所有患者均符合2011年国际MGD工作组报告中提出的MGD诊断标准[9], 并达到其提出的分级治疗策略中3级或4级（见表1）[8]; ②眼部反复不适均在6个月以上, 经过除口服阿奇霉素外各种治疗, 效果不明显。排除标准：①严重全身疾病、感染性角膜炎、急性或亚急性结膜炎、眼内及眼表手术、眼外伤史者; ②未按规定服药, 无法耐受药物, 自行停药, 失访及出现严重并发症者。

表1 睑板腺功能障碍分级标准[8] Table 1 Stages of meibomian gland dysfunction (MGD)[8]

选取2016年4月至2017年1月就诊于福建医科大学附属第二医院眼科门诊经眼表综合分析仪检查及裂隙灯显微镜检查诊断为中重度MGD患者, 分为观察组和对照组。本研究经本院医学伦理学委员会审批同意, 批号：2016福医附二伦理审字53号。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 检查内容

采集所有患者的姓名、性别、年龄、民族、职业等一般资料以及主诉、病程、治疗用药经过、接触镜配戴史、眼部疾病史和过敏史、眼手术史、全身疾病控制情况等。填写国际眼表疾病指数（Ocular surface disease index, OSDI）量表[10], 对患者进行常规裂隙灯显微镜检查和眼表综合分析, 所有患者进行改良睑板腺压榨[11]（见图1）, 观察评估睑板腺开口、睑脂质量、睑脂排出能力并进行评分。患者休息5 min后, 进行角膜荧光染色, 再经过5 min后行泪液分泌试验。

图1. 改良睑板腺压榨方法
该方法可观察睑板腺开口, 睑脂质量, 睑脂排出能力Figure 1. Improved method of meibomian gland compression.
This method can be used to observe the opening of the meibomian gland, the quality of meibomian lipid and the ability of meibomian lipid excretion.

1.3 指标观察及检查方法

1.3.1 主观症状评估 所有纳入对象填写OSDI量表[10], 该表是目前国际最常用的眼表疾病主观症状评估表, 共12题, 包含了对患者眼表不适症状、视觉功能、环境刺激3个方面的评估。该表每个项目为0~4分, 若无法给出答案, 可不作答, 总分=所有得分的总和× 25/回答问题的数目。最终得分范围为0~100分, 分值越高表明症状越重[12]。

1.3.2 眼表综合分析仪相关指标 包括非侵犯性泪膜破裂时间（Noninvasive tear break-up time, NI-BUT）、泪河高度（Tear meniscus height, TMH）及R-scan眼红分析。NI-BUT包括首次泪膜破裂时间（Noninvasive first break-up time, NIF-BUT）和平均泪膜破裂时间（Noninvasive average break-up time, NIAvg-BUT）, 利用眼表综合分析仪记录患者最后1次瞬目后睁眼到角膜表面出现第1个泪膜缺损点的时间以及平均破裂时间。操作方法：被检者头部置于Oculus Keratograph 5M眼表综合分析仪（德国Oculus公司）的下颌托上, 双眼注视仪器视标, 检查者按电脑屏幕的提示进行对焦, 对焦完成后进行摄像和测量。TMH及R-scan眼红分析通过Oculus Keratograph 5M眼表综合分析仪自带程序进行拍摄和测量, 操作方法同NI-BUT。

1.3.3 睑板腺丢失率 通过眼表综合分析仪的红外摄像系统对睑板结膜面进行拍摄, 拍摄的图片自动经过系统Meibo-Scan增强对比模式处理, 睑板腺表现为白色纹路, 而其余部分为深灰色背景。操作方法：被检者头部置于Keratograph 5M眼表综合分析仪的下颌托上, 检查者翻转患者的上、下眼睑, 依次进行拍摄。图像分辨率为1 920像素× 1 088像素, 采用Image J图像处理软件半自动分析睑板腺区域的总面积和现存睑板腺面积, 从而推算出每眼睑板腺丢失率, 即睑板腺缺失面积占睑板腺区总面积的百分比（见图2）。

图2. Image J软件测量睑板腺面积示意图
A：睑板腺区域总面积; B：现存睑板腺面积。a, 睑板腺腺体末端近睑缘处; b, 睑结膜面鼻侧边界; c, 睑板腺腺体始端近穹隆处; d, 睑结膜面颞侧边界; e, 现存睑板腺区Figure 2. Image J software is used to measure the meibomian gland area.
A: The total area of the meibomian gland. B: Existing meibomian gland area. a, the end of the meibomian gland near the margin of the eyelid; b, the nasal border of the eyelid conjunctival surface; c, the beginning of the meibomian gland near the fornix; d, the temporal border of the eyelid conjunctival surface; e, the present meibomian gland area.

1.3.4 睑板腺开口评分 通过裂隙灯显微镜对上睑中央区的5条腺体进行观察, 每条腺体分数为0~3分。0分：睑板腺正常开口; 1分：睑板腺开口有脂帽遮盖; 2分：睑板腺内口阻塞隆起; 3分：睑板腺口被脂性栓子严重阻塞。总分按轻到重为0~15分。

1.3.5 睑脂质量评分 采用改良的睑板腺压榨方法[9]对患者的睑板腺进行压榨。通过裂隙灯显微镜对下睑中央1/3处的8条睑板腺分别计分, 每条腺体分数为0~3分。0分：清亮; 1分：混浊; 2分：混浊伴有颗粒; 3分：黏稠牙膏状。总分按轻到重为0~24分。

1.3.6 睑脂排出能力评分 挤压上睑中央区5条腺体, 根据可以排出睑脂的腺体数评分。0分：所有腺体; 1分：3~4条腺体; 2分：1~2条腺体; 3分：无腺体。总分按轻到重为0~15分。

1.3.7 角膜荧光素钠染色（Fluorescein stain test, FL） 嘱患者向上方看, 拉开其下眼睑, 用荧光素钠试纸蘸取一滴0.9%氯化钠溶液滴入患者结膜囊, 在裂隙灯显微镜钴蓝光下观察。正常情况下角膜不会着染。角膜评分方法：将角膜分为4个象限, 每个象限为0~3分。评分标准：0分：无染色; 1分：1~30个点状着色; 2分：大于30个点状着色; 3分：出现点状融合、丝状物或溃疡。总分按轻到重为0~12分。

1.3.8 泪液分泌试验（Schirmer Ⅰ test, SⅠ T） 检查前无需进行表面麻醉, 用一张长35 mm、宽5 mm的泪液分泌试纸, 上端5 mm处折叠呈约45° 角, 挂在下睑中外1/3处的结膜囊, 剩余部分自然悬挂, 嘱患者闭眼。5 min后取下泪液分泌试纸, 测量试纸条被泪液浸湿的长度。泪液分泌量正常时, 试纸被浸湿的长度为10~15 mm, 小于10 mm时可能有异常。

1.4 治疗方法

观察组予人工泪液（羟糖甘滴眼液）每日4次并口服阿奇霉素500 mg, 每日1次, 共3 d, 然后停口服药7 d, 10 d为1个治疗周期, 共治疗3个周期。对照组予人工泪液（羟糖甘滴眼液）每日4次, 未予口服阿奇霉素。2组治疗期间均配合热敷及睑缘清洁。

1.5 统计学方法

前瞻性临床研究。应用SPSS 19.0软件包进行数据分析。计量资料进行正态性检验及方差齐性检验, 如符合正态分布以均数± 标准差表示, 组间比较采用独立样本t检验, 组内比较采用配对t检验。非正态分布数据以中位数（P25, P75）表示, 组内非正态分布数据的比较采用Wilcoxon配对秩和检验, 不同组之间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料比较采用χ 2检验。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 一般资料

本研究最初纳入MGD患者49例（98眼）, 其中观察组失访4例, 未按规定服药者1例, 对照组失访4例。最终纳入符合条件者40例（80眼）, 其中男15例（30眼）, 女25例（50眼）; 年龄14~75（49.1± 15.9）岁。最终观察组21例（42眼）, 其中男7例（14眼）, 女14例（28眼）, 年龄26~75（51.0± 13.7）岁。对照组19例（38眼）, 其中男8例（16眼）, 女11例（22眼）, 年龄14~71（47.4± 18.1）岁。2组患者治疗前的性别（χ 2=0.327, P=0.567）、年龄（t=0.728, P=0.471）差异均无统计学意义, 具有可比性。

2.2 2组治疗前各观察指标比较

2组治疗前OSDI（t=0.17, P=0.866）、NIF-BUT（Z=-1.325, P=0.185）、NIAvg-BUT（Z=-1.426, P=0.154）、TMH（t=1.834, P=0.07）、R-scan（t=0.949, P=0.346）、睑板腺丢失率（t=-1.607, P=0.112）、睑板腺开口评分（Z=-0.768, P=0.442）、睑脂质量评分（Z=-1.778, P=0.075）、睑脂排出能力评分（Z=-1.037, P=0.3）、FL（Z=-0.62, P=0.535）、SⅠ T（Z=-1.891, P=0.059）差异均无统计学意义, 具有可比性。

2.3 组内治疗前后各观察指标比较

对照组治疗前后睑板腺开口评分、睑脂质量评分、睑脂排出能力评分、FL差异均有统计学意义。OSDI、NIF-BUT、NIAvg-BUT、TMH、R-scan、睑板腺丢失率、SⅠ T差异均无统计学意义, 见表2-3。

表2 组内治疗前后OSDI、NIF-BUT、NIAvg-BUT、TMH、R-scan等客观指标比较 Table 2 Objective index of OSDI, NIF-BUT, NIAvg-BUT, TMH, R-scan were compared before and after treatment in two groups
表3 组内治疗前后睑板腺丢失率、睑板腺开口评分、睑脂质量评分、睑脂排出能力评分、FL、SIT等主观指标比较 Table 3 Subjective index of meibomian gland loss rate, meibomian gland opening score, meibomian gland lipid quality score, meibomian gland lipid excretion ability score, FL and SIT were compared before and after treatment in two groups

观察组治疗前后OSDI、睑板腺丢失率、睑板腺开口评分、睑脂质量评分、睑脂排出能力评分、FL差异均有统计学意义。NIF-BUT、NIAvg-BUT、TMH、R-scan、SⅠ T差异均无统计学意义, 见表2-3。

2.4 组间治疗后各观察指标比较

2组治疗后OSDI（t=-3.778, P=0.001）、NIAvg-BUT（Z=-2.043, P=0.041）、睑板腺丢失率（t=-2.123, P=0.037）、睑板腺开口评分（Z=-6.318, P< 0.001）、睑脂质量评分（Z=-5.852, P< 0.001）、睑脂排出能力评分（Z=-3.951, P< 0.001）、SⅠ T（Z=-2.462, P=0.014）差异均有统计学意义, 而NIF-BUT（Z=-0.959, P=0.337）、TMH（t=-0.99, P=0.325）、R-scan（t=-0.767, P=0.445）、FL（Z=-1.63, P=0.103）差异均无统计学意义。

2.5 观察组治疗前后睑板腺红外成像对比

治疗前后睑板腺红外成像对比发现, 观察组部分患者治疗后, 睑板腺腺管变长, 治疗前疑似萎缩的睑板腺腺管在治疗后重新显现（见图3）。对照组治疗后未见睑板腺形态改变。

图3. 观察组部分患者治疗前后睑板腺红外成像对比图
A、B、C、D分别为观察组4例患者治疗前睑板腺红外成像; E、F、G、H分别为观察组相应4例患者治疗后睑板腺红外成像。部分患者睑板腺腺管变长, 治疗前疑似萎缩的睑板腺腺管在治疗后重新显现（箭头处为治疗前后睑板腺腺管发生变化的位置）Figure 3. A comparison of infrared imaging of the meibomian gland before and after treatment in some patients in the observation group.
A, B, C and D show the infrared imaging of the meibomian glands of 4 patients in the observation group before treatment. E, F, G and H show the infrared imaging of the meibomian glands of 4 patients in the observation group after treatment. In some patients, the meibomian gland glandular duct became longer, and atrophy of the meibomian gland glandular duct that is suspected before treatment, reappeared after treatment. The arrowhead is the location of changes in the meibomian gland glandular duct before and after treatment.

2.6 不良反应

观察组21例患者中有4例出现胃肠道不适（腹痛、腹泻）, 停药后自行缓解, 无其他不良反应发生。

3 讨论

本研究采用阿奇霉素口服治疗中重度MGD, 患者年龄为14~75（49.1± 15.9）岁, 20~50岁患者占51.21%, 其中男性占36.6%, 女性占63.4%。以往研究报道MGD好发于50岁以上老年人, 发病率与年龄呈正相关[13, 14], 但本研究中20~50岁青壮年占总人数的51.2%, 其发病呈现年轻化趋势, 且较易发生于女性患者。本组患者主要表现为眼干涩、刺痛、畏光、异物感等无明显特异性的症状。所有患者的临床表现均达3级以上, 曾使用过多种方法治疗, 但仍无明显疗效。2011年MGD工作组在其报告中提出MGD的分级治疗策略, 该策略建议达到2级者即可考虑口服四环素衍生物, 3级以上者则必须口服药物治疗[8]。四环素衍生物如米诺环素、多西环素等可通过抗菌、抗炎作用有效治疗MGD[15, 16], 但由于其不良反应、可耐受性以及患者的依从性等原因, 患者往往无法坚持完成系统性治疗。近年来有学者发现阿奇霉素在疗效和安全性方面均优于四环素衍生物[7], 但其用药剂量和给药时间未见统一的标准。

本研究中观察组服药方案为口服阿奇霉素500 mg, 每天1次, 共3 d, 然后停药7 d, 10 d为1个治疗周期, 共治疗3个周期。Igami等[6]曾采用此方案治疗后睑缘炎, 但其病例数仅13例且未设置对照组。过去还有研究曾采用连续口服阿奇霉素5 d, 第1天口服500 mg, 第2天至第5天, 口服250 mg, 也有研究采用口服阿奇霉素500 mg/d, 连服3 d, 这2种给药方案均可有效治疗MGD, 但其疗程均较短[7, 17]。MGD是一种慢性炎症性疾病, 其治疗过程往往较为漫长, 且MGD容易反复发作, 因此本研究采用了疗程较长的脉冲式疗法, 总时间为1个月, 同时配合眼睑热敷、睑缘清洁、人工泪液等辅助疗法。本研究采用课题组前期改良的睑板腺压榨方法[11], 在观察评估睑板腺开口、睑脂质量、睑脂排出能力的同时, 对MGD起到治疗的作用, 相比较其他方式进行的观察记录, 该方法更为无创、直接、客观。

本研究所有患者的发病均在6个月以上, 前期经过不同的治疗方案, 症状无改善, 经过本研究治疗方案后, 2组患者睑板腺开口评分、睑脂质量评分、睑脂排出能力评分、FL较治疗前均有改善, 说明2种治疗方案对中重度MGD都有一定的治疗效果, 考虑与基础治疗及改良睑板腺压榨疏通睑板腺开口有关。

尽管治疗后2组多项指标均有好转, 但是观察组改善脸板腺开口状态、睑脂质量、睑脂排出能力的疗效明显优于对照组（P< 0.05）, 考虑这与阿奇霉素对MGD的治疗作用有关。观察组患者治疗后NIAvg-BUT与对照组相比差异有统计学意义, 提示阿奇霉素对改善泪膜稳定起到了良好的作用。但研究结果还发现, 2组治疗后NIF-BUT差异并无统计学意义, 这可能与NIF-BUT变异性大有关系。

观察组治疗后OSDI较治疗前明显下降, 但是其分值仍不能达到或接近0, 说明了该治疗方法也仅部分缓解患者的症状, 无法彻底缓解MGD干眼患者的不适。对照组患者治疗后尽管客观检查睑板腺功能有改善, 但其主观症状（如OSDI）并无明显改善（P> 0.05）, 这可能与其睑板腺功能的改善尚未达到引起症状明显改善, 患者能够觉察到的程度, 这也提示广大眼科医师, 针对不同程度的MGD患者, 基础治疗配合睑板腺压榨, 尽管不一定能够短时间内改善患者眼干不适等症状, 但是对睑板腺功能改善, 保护眼表的作用不容忽视。

本研究观察到观察组治疗前后睑板腺丢失率差异有统计学意义, 治疗前丢失率为0.45± 0.13, 治疗后丢失率为0.44± 0.13, 治疗后睑板腺丢失率较治疗前轻微下降（P=0.021）。但观察组中有部分患者的睑板腺面积较治疗前明显变大（见图3）, 这是首次从形态学上直观地观察到口服阿奇霉素后患者睑板腺面积增大。其原因也许是阿奇霉素可刺激人睑板腺上皮细胞分化, 使细胞内游离胆固醇、胆固醇酯、磷脂、溶酶体等数量增加, 促进脂质在睑板腺上皮细胞内堆积[18, 19, 20]。当睑脂在睑板腺内堆积, 而睑板腺开口又处于阻塞状态或排出不畅状态, 睑脂未能及时排出, 在形态学上则表现为睑板腺面积增大, 但这仅是一种推测, 其具体机制还有待进一步的探究。

阿奇霉素治疗MGD的作用机制包括其抗菌作用、抗炎作用及促进睑脂堆积作用。慢性睑缘炎患者眼表的细菌种类与正常人相似, 主要包括痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌、金葡菌等, 但睑缘炎患者睑缘的细菌载量高于正常人, 尤其是后睑缘炎患者, 睑缘的细菌可通过产生酯酶（脂质降解酶）使脂质降解成多种游离脂肪酸和水解产物, 导致睑脂成分发生改变, 进而使泪膜表面活性物质性能和睑脂的熔点发生变化, 最终导致泪膜稳定性降低[21, 22]。因此抗菌治疗对于MGD患者来说至关重要。阿奇霉素是一种广谱抗生素, 有良好的临床抗菌疗效, 常用于预防和治疗各种细菌感染, 包括上下呼吸道感染、皮肤软组织感染和一些性传播疾病等, 还可用于支原体、衣原体、军团菌感染的治疗[2]。阿奇霉素的血浆半衰期为35~48 h, 组织半衰期为68~76 h, 是一种长效抗生素, 停药后的有效抗菌作用至少可维持10 d[2, 23]。MGD是一种慢性炎症性疾病, 在抗菌治疗的同时还需进行抗炎治疗, 而阿奇霉素除了具有抗菌作用外, 还具有强大的抗炎作用。Zhang等[24]发现睑板腺疾病患者睑缘和结膜细胞中的促炎介质如白介素-1β （Interleukin-1β , IL-1β ）、白介素-8（Interleukin-8, IL-8）、基质金属蛋白酶-9的表达明显高于正常人, 而阿奇霉素可使这些介质的表达量下降, 甚至在停药4周后这些炎症介质的含量仍比治疗前低[24]。转化生长因子-β 1（Transforming grouth factor β 1, TGF-β 1）是转化生长因子-β （Transforming grouth factor β , TGF-β ）家族的成员之一, 许多细胞都具有分泌TGF-β 1的能力[25], 包括人角结膜上皮细胞以及泪腺细胞[26, 27]。TGF-β 可通过调节淋巴细胞的趋化、活化和存活来控制炎症反应的起止[28]。TGF-β 1通过抑制肿瘤坏死因子α 、白介素-1、干扰素的产生而在各种细胞中起到抗炎作用[25, 29, 30, 31, 32, 33]。Zhang等[24]发现睑板腺疾病患者睑缘和结膜细胞中TGF-β 1的表达比健康志愿者更低, 而阿奇霉素可使TGF-β 1的表达明显升高, 甚至在停药4周后其表达仍高于健康志愿者, 因此这可能是阿奇霉素能够改善患者主观症状和体征的原因之一。阿奇霉素不仅具有抗炎、抗菌的功效, 其对睑板腺上皮细胞还具有独特的促分化作用。使细胞内游离胆固醇、胆固醇酯、磷脂、溶酶体, 能促进脂质在睑板腺上皮细胞内堆积[18, 19, 20]。因此阿奇霉素对低分泌型MGD患者的疗效可能更为显著, 而多西环素、米诺环素、四环素却不具备此种功能, 这也许是阿奇霉素治疗MGD的疗效优于四环素衍生物的原因之一[18]。

综上所述, 口服阿奇霉素联合人工泪液可用于治疗中重度MGD, 能改善MGD患者的主观症状和体征, 并改善睑板腺功能。对于中重度MGD患者, 若使用多种方法治疗, 症状、体征仍无明显改善, 可尝试口服阿奇霉素进行治疗, 但仍需联合人工泪液及睑缘热敷、清洁等基础治疗。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 王红娟：酝酿和设计实验, 实施研究, 采集数据, 分析、解释数据, 起草并撰写文章, 统计分析, 根据编辑部的意见进行核修。高莹莹：酝酿和设计实验, 实施研究, 对文章的知识性内容作批评性审阅, 根据编辑部的意见进行核修。李秀兰：实施研究, 采集数据, 撰写文章, 根据编辑部的意见进行核修

参考文献
[1] Nelson JD, Shimazaki J, Benitez-del-Castillo JM, et al. The international workshop on meibomian gland dysfunction: Report of the definition and classification subcommittee. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52(4): 1930-1937. DOI: DOI:10.1167/iovs.10-6997b. [本文引用:1]
[2] Svanström H, Pasternak B, Hviid A. Use of azithromycin and death from cardiovascular causes. N Engl J Med, 2013, 368(18): 1704-1712. DOI: DOI:10.1056/NEJMoa1300799. [本文引用:3]
[3] Yildiz E, Yenerel NM, Turan-Yardimci A, et al. Comparison of the clinical efficacy of topical and systemic azithromycin treatment for posterior blepharitis. J Ocul Pharmacol Ther, 2018, 34(4): 365-372. DOI: DOI:10.1089/jop.2017.0095. [本文引用:1]
[4] Balci O, Gulkilik G. Assessment of efficacy of topical azithromycin 1. 5 percent ophthalmic solution for the treatment of meibomian gland dysfunction. Clin Exp Optom, 2018, 101(1): 18-22. DOI: DOI:10.1111/cxo.12557. [本文引用:1]
[5] Opitz DL, Tyler KF. Efficacy of azithromycin 1% ophthalmic solution for treatment of ocular surface disease from posterior blepharitis. Clin Exp Optom, 2011, 94(2): 200-206. DOI: DOI:10.1111/j.1444-0938.2010.00540.x. [本文引用:1]
[6] Igami TZ, Holzchuh R, Osaki TH, et al. Oral azithromycin for treatment of posterior blepharitis. Cornea, 2011, 30(10): 1145-1149. DOI: DOI:10.1097/ICO.0b013e318207fc42. [本文引用:2]
[7] Kashkouli MB, Fazel AJ, Kiavash V, et al. Oral azithromycin versus doxycycline in meibomian gland dysfunction: A rand omised double-masked open-label clinical trial. Br J Ophthalmol, 2015, 99(2): 199-204. DOI: DOI:10.1136/bjophthalmol-2014-305410. [本文引用:3]
[8] Geerling G, Tauber J, Baudouin C, et al. The international workshop on meibomian gland dysfunction: Report of the subcommittee on management and treatment of meibomian gland dysfunction. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52(4): 2050-2064. DOI: DOI:10.1167/iovs.10-6997g. [本文引用:3]
[9] Tomlinson A, Bron AJ, Korb DR, et al. The international workshop on meibomian gland dysfunction: Report of the diagnosis subcommittee. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52(4): 2006-2049. DOI: DOI:10.1167/iovs.10-6997f. [本文引用:2]
[10] Fenga C, Aragona P, Di NC, et al. Comparison of ocular surface disease index and tear osmolarity as markers of ocular surface dysfunction in video terminal display workers. Am J Ophthalmol, 2014, 158(1): 41-48. e2. DOI: DOI:10.1016/j.ajo.2014.03.007. [本文引用:2]
[11] 董雪青, 高莹莹, 赵华轩, 等. 改良和传统睑板腺压榨手法治疗睑板腺功能障碍的比较. 中国实用眼科杂志, 2015, 33(1): 72-77. DOI: DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-4443.2015.01.019. [本文引用:2]
[12] 刘木, 高莹莹, 赵华轩, 等. 睑板腺形态及功能与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的关系. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2017, 19(2): 111-116. DOI: DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2017.02.009. [本文引用:1]
[13] Amano S, Inoue K. Estimation of prevalence of meibomian gland dysfunction in Japan. Cornea, 2017, 36(6): 684-688. DOI: DOI:10.1097/ICO.0000000000001208. [本文引用:1]
[14] Li J, Zheng K, Deng Z, et al. Prevalence and risk factors of dry eye disease among a hospital-based population in southeast China. Eye Contact Lens, 2015, 41(1): 44-50. DOI: DOI:10.1097/ICL.0000000000000064. [本文引用:1]
[15] Lee H, Min K, Kim EK, et al. Minocycline controls clinical outcomes and inflammatory cytokines in moderate and severe meibomian gland dysfunction. Am J Ophthalmol, 2012, 154(6): 949-957. e1. DOI: DOI:10.1016/j.ajo.2012.06.009. [本文引用:1]
[16] Doughty MJ. On the prescribing of oral doxycycline or minocycline by UK optometrists as part of management of chronic meibomian gland dysfunction (MGD). Cont Lens Anterior Eye, 2016, 39(1): 2-8. DOI: DOI:10.1016/j.clae.2015.08.002. [本文引用:1]
[17] Al-Hity A, Lockington D. Oral azithromycin as the systemic treatment of choice in the treatment of meibomian gland disease. Clin Exp Ophthalmol, 2016, 44(3): 199-201. DOI: DOI:10.1111/ceo.12666. [本文引用:1]
[18] Liu Y, Kam WR, Ding J, et al. Can tetracycline antibiotics duplicate the ability of azithromycin to stimulate human meibomian gland epithelial cell differentiation. Cornea, 2015, 34(3): 342-346. DOI: DOI:10.1097/ICO.0000000000000351. [本文引用:3]
[19] Liu Y, Ding J. The combined effect of azithromycin and insulin-like growth factor-1 on cultured human meibomian gland epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2014, 55(9): 5596-5601. DOI: DOI:10.1167/iovs.14-14782. [本文引用:2]
[20] Liu Y, Kam WR, Ding J, et al. One man's poison is another man's meat: Using azithromycin-induced phospholipidosis to promote ocular surface health. Toxicology, 2014, 320: 1-5. DOI: DOI:10.1016/j.tox.2014.02.014. [本文引用:2]
[21] Dougherty JM, McCulley JP. Comparative bacteriology of chronic blepharitis. Br J Ophthalmol, 1984, 68(8): 524-528. DOI: DOI:10.1136/bjo.68.8.524. [本文引用:1]
[22] Dougherty JM, McCulley JP. Bacterial lipases and chronic blepharitis. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1986, 27(4): 486-491. [本文引用:1]
[23] 张梦丹, 李莎, 王伟, 等. 阿奇霉素潜在的致心律失常不良反应的研究状况. 中国临床药理学杂志, 2016, 32(4): 376-378. DOI: DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.04.031. [本文引用:1]
[24] Zhang L, Su Z, Zhang Z, et al. Effects of azithromycin on gene expression profiles of proinflammatory and anti-inflammatory mediators in the eyelid margin and conjunctiva of patients with meibomian gland disease. JAMA Ophthalmol, 2015, 133(10): 1117-1123. DOI: DOI:10.1001/jamaophthalmol.2015.2326. [本文引用:3]
[25] Letterio JJ, Roberts AB. Regulation of immune responses by TGF-beta. Annu Rev Immunol, 1998, 16: 137-161. DOI: DOI:10.1146/annurev.immunol.16.1.137. [本文引用:2]
[26] Gupta A, Monroy D, Ji Z, et al. Transforming growth factor beta-1 and beta-2 in human tear fluid. Curr Eye Res, 1996, 15(6): 605-614. [本文引用:1]
[27] Yoshino K, Garg R, Monroy D, et al. Production and secretion of transforming growth factor beta (TGF-beta) by the human lacrimal gland . Curr Eye Res, 1996, 15(6): 615-624. [本文引用:1]
[28] Li MO, Wan YY, Sanjabi S, et al. Transforming growth factor-beta regulation of immune responses. Annu Rev Immunol, 2006, 24: 99-146. DOI: DOI:10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737. [本文引用:1]
[29] Bongiovanni L, Muller EJ, Della Salda L. Survivin in skin pathologies. Exp Dermatol, 2011, 20(6): 457-463. DOI: DOI:10.1111/j.1600-0625.2011.01273.x. [本文引用:1]
[30] Xiao YQ, Malcolm K, Worthen GS, et al. Cross-talk between erk and p38 mapk mediates selective suppression of pro-inflammatory cytokines by transforming growth factor-beta. J Biol Chem, 2002, 277(17): 14884-14893. DOI: DOI:10.1074/jbc.M111718200. [本文引用:1]
[31] Incorvaia C, Frati F, Puccinelli P, et al. Effects of sublingual immunotherapy on allergic inflammation. Inflamm Allergy Drug Targets, 2008, 7(3): 167-172. [本文引用:1]
[32] Wahl SM, Hunt DA, Wong HL, et al. Transforming growth factor-beta is a potent immunosuppressive agent that inhibits IL-1-dependent lymphocyte proliferation. J Immunol, 1988, 140(9): 3026-3032. [本文引用:1]
[33] Tiemessen MM, Kunzmann S, Schmidt-Weber CB, et al. Transforming growth factor-beta inhibits human antigen-specific CD4+ T cell proliferation without modulating the cytokine response. Int Immunol, 2003, 15(12): 1495-1504. DOI: DOI:10.1093/intimm/dxg147. [本文引用:1]